《Cell》饿了更想吃甜食？哥伦比亚大学团队揭示BNST整合饥饿信号与味觉的摄食调控机制

味觉是控制摄食行为的关键入口。舌上的味觉感受细胞（TRCs）识别五种基本味道，并通过多级通路将信号传至大脑。尽管已明确各类味道的感知机制，糖如何驱动进食行为仍不清楚。

基于此，2025年9月11日，哥伦比亚大学Charles S. Zuker研究团队在Cell杂志发表了“A brain center that controls consummatory responses”揭示了控制消耗性反应的大脑中枢。

在此，作者剖析了驱动对甜味反应的神经环路，发现对甜味敏感的杏仁核神经元通过连接终纹床核（BNST）促进由甜味引发的摄食行为。接着，作者证明BNST作为一个中枢枢纽，将趋近性信号转化为实际的摄取行为并将感觉输入与机体内部状态相联系，不仅针对甜味，也适用于盐或食物等其他刺激，从而灵活地调节消耗性行为。利用单细胞功能成像技术发现BNST中的神经元群体活动编码了刺激物的特征以及动物的内部状态。最后，作者证明操控BNST的活动可以双向改变消耗性反应。综上所述，这些研究结果阐明了内部状态如何调节感官反应，揭示了一个普遍存在的控制摄食行为的“大脑旋钮”并为GLP1R激动剂的作用位点提供了新的见解，同时也提出了一种在病理状态下帮助促进体重增加的策略。

图一 CEA神经元群体驱动对甜味的吸引

感觉刺激的效价（即，吸引性或厌恶性）引导着动物的行为反应。例如，甜味的正性效价是糖分引发消耗性反应的关键决定因素。此前，作者已证明杏仁核为味觉刺激赋予效价（例如，对甜味的吸引和对苦味的厌恶）。推断识别出对甜味有反应的杏仁核神经元，将有助于解析将趋近性信号转化为消耗性行为的神经环路。

中央杏仁核（CEA）是味觉信息处理的关键脑区。通过Act-seq单细胞测序分析，研究发现CEA中第15簇神经元特异性响应甜味刺激，而第5和第13簇响应苦味。该甜味反应神经元群体高度表达强啡肽原（Pdyn），超过90%的Fos阳性神经元共表达Pdyn。

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光纤记录显示，CEA中Pdyn神经元对天然糖（如蔗糖、麦芽糖）和人工甜味剂（如AceK、三氯蔗糖）均产生强烈且相似的钙信号反应，不受热量影响，表明其编码的是甜味感知而非营养价值。成像进一步证实，单个Pdyn神经元对不同甜味剂交叉响应。

光遗传激活CEA Pdyn神经元可使水变为奖赏性刺激，小鼠主动通过舔舐或压杆行为激活该通路，表现出强烈趋近动机。相反，抑制该神经元（如使用GtACR2）则完全消除小鼠对甜味的偏好，但不影响其对脂肪等其他奖赏的趋近行为。

综上，CEA中Pdyn神经元是编码甜味效价的核心神经群体，特异性驱动对甜味的吸引力，而不参与其他非甜味奖赏行为。

图二 CEA甜味神经元投射至BNST驱动摄食行为

杏仁核的信号如何转化为消耗性反应？

顺行示踪实验显示，中央杏仁核中表达Pdyn神经元密集地投射到终纹床核，仅有少量投射至黑质、臂旁核和吻侧孤束核。终纹床核已被证明与奖赏处理、动机行为以及摄食相关，因此作者选择它作为介导由甜味引发的消耗性反应的候选脑区。

研究提出并验证了三个预测，揭示CEA-Pdyn神经元通过投射至BNST驱动消耗性行为：

1. BNST神经元响应甜味：钙成像显示，BNST中表达VGAT（GABA能）的神经元对甜味刺激产生强烈反应。

2. 激活CEA→BNST投射促进摄入而非单纯趋近：光遗传激活CEA Pdyn神经元向BNST的投射可使小鼠显著增加对水的摄入。但当提供无水的“干出水口”时，即使舔舐仍可激活该通路干舔次数并未增加，表明该通路驱动的是实际摄入行为，而非单纯的自我奖赏或趋近动机。

3. 抑制BNST阻断甜味消耗：抑制BNST中的VGAT神经元完全消除小鼠对甜味的摄取偏好。

综上，CEA-Pdyn → BNST GABA能通路特异性介导甜味驱动的消耗性行为，是调控摄食摄入的关键节点。

图三 AGRP与Pdyn神经元在BNST的投射汇聚调控甜味反应

为了识别汇聚到终纹床核的候选神经环路，作者使用了一种依赖Cre的单突触逆行示踪系统。为探究BNST的神经输入来源，通过逆行病毒示踪在Vgat-Cre小鼠中特异性标记BNST中的GABA能神经元，发现其接收来自CEA和下丘脑弓状核（ARC）AGRP神经元的直接投射。

AGRP神经元是饥饿驱动摄食的关键节点。实验发现，光遗传激活AGRP→BNST通路可显著增强饱食小鼠BNST神经元对甜味的反应并促进其对甜味的摄入，模拟饥饿状态下的行为。相反，在饥饿小鼠中抑制AGRP神经元活性，则消除其对甜味的增强偏好，表明AGRP输入是饥饿调控甜味反应所必需的。

进一步研究发现，BNST也参与其他内稳态需求驱动的行为。在钠缺乏小鼠中，BNST神经元对盐味的反应增强约300%，而对甜味反应不变，伴随对高浓度盐的强烈偏好，提示BNST的响应具有刺激特异性。

通过微内窥镜钙成像，在单细胞水平证实BNST神经元对味觉刺激反应稳定且可重复，表明该脑区在整合内部状态与消耗性行为中进行功能编码。

综上，BNST是整合多种内稳态信号（如饥饿、钠缺乏）与味觉输入的关键枢纽，通过接收AGRP和CEA-Pdyn等通路输入，动态调节对甜味或盐味的消耗行为。

图四 对BNST核神经元和体重的双向调控

目前迫切需要开发能够促进进食和体重增加的策略，以应对诸如恶病质等导致进食动机显著下降的疾病。

为探索BNST在调控摄食与体重中的治疗潜力，研究发现：化学遗传学激活BNST中的VGAT神经元可显著对抗顺铂化疗引发的食欲减退和体重下降。在持续4周的顺铂治疗中，对照组小鼠出现进行性体重减轻，而激活BNST-VGAT神经元的小鼠基本维持了体重稳定，提示该环路具有缓解病理性体重流失的潜力。

相反，化学遗传学抑制BNST功能（通过PSAM4-GlyR系统）在饮食诱导肥胖小鼠中导致12天内体重减少近8%，效果与临床剂量司美格鲁肽相当；停药后体重均迅速回升。

进一步机制研究表明，司美格鲁肽处理可诱导BNST中特定神经元的Fos表达，免疫标记证实这些神经元为表达PKCδ的亚群。已知激活PKCδ+ BNST神经元可抑制进食，提示司美格鲁肽可能通过激活此类神经元来发挥抑食作用。

综上，BNST不仅是驱动消耗行为的关键枢纽，也是GLP-1受体激动剂调控食欲的重要靶点。其VGAT和PKCδ神经元分别介导促食与抑食效应，共同参与能量平衡调控，为治疗恶病质或肥胖提供了新的神经环路基础。

图四 全文摘要图

总结

结果表明，抑制终纹床核可导致显著的体重减轻。从舌尖到大脑，甜味通过一条特异性神经环路驱动消费行为，BNST是调控摄食与体重的关键整合中枢。令人意外的是，这种广泛的抑制具有正向效价，可能绕过在大脑中广泛激活GLP1R神经元所带来的一些不良反应。或许更令人振奋的发现是，激活这一环路（而非抑制）能够触发强烈的摄食行为，这表明调控这一神经通路可能有助于促进那些因严重食欲丧失、进食障碍、肌肉萎缩以及癌症患者中常见的恶病质等病理性状态而受苦个体的进食。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.08.021

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