避谈“相分离”——2025年拉斯克奖中意蛋白“低复杂性结构域”研究

撰文丨BioArt编辑部

2025年9月11日，诺贝尔奖风向标——2025拉斯克医学奖揭晓，倍受瞩目的拉斯克基础医学奖授予了来自德国马普研究所的Dirk Görlich和来自美国得克萨斯西南医学中心（UT Southwestern）Steven L. McKnight，以表彰他们对“低复杂性结构域”（low-complexity domains,LCRs）的结构与功能进行了开创性研究。该研究揭示了这些蛋白质序列在细胞的内部运输、细胞组织结构、病理过程（例如神经变性疾病）中的作用。据悉，拉斯克奖颁奖典礼将于 2025年9月19日在美国纽约举行。

基础医学研究奖

获奖人：Dirk Görlich与Steven L. McKnight

说起“低复杂性结构域”（low-complexity domains,LCRs）或许对一些人稍显陌生，但是如果提到近5年热火朝天的相分离研究，业内人士恐怕少有没听过的。那么问题来了，这次拉斯克奖为什么授予了LCR而不是相分离？要知道2023年度的大奖——生命科学突破奖（Breakthrough Prizes，单项奖金位300万美金）授予是另外两位科学家——德国马普研究所的Anthony Hyman（下图右）以及普林斯顿大学的Clifford Brangwynne（下图左），获奖理由是：他们因发现细胞组织的一个基本机制——即蛋白质和 RNA通过相分离形成无膜液滴，从而实现细胞功能的空间调控（2009年二人合作在S

cience

那么问题也就来了，笔者早就认为诺奖迟早要颁发给这个领域，那么诺奖最多仅限3个获奖，那这个奖要怎么发（怎么发德国马普所都逃不掉）？说不定再过3周诺奖委员会就真就任性一回提早把这个奖给发了。

发给谁，姑且不用去争论，先就事论事。这次拉斯克奖显然是有意避谈相分离，并且聚焦在蛋白质的低复杂度无序序列，实际上深入到蛋白质功能研究的本质，Dirk Görlich和Steven L. McKnight各自独立的研究都发现了蛋白质低复杂度无序结构域介导了蛋白质聚集（目前通常称蛋白质“相分离”）。

三十年前， 一群聚焦基因转录调控的科学家们（Mark Ptashne 、Robert Tjian、Steven L. McKnight等，现在统一称为“大佬”）在研究转录因子的功能时，发现许多转录因子除了能形成稳定三维结构的核酸结合结构域外，还有一段对转录因子功能必须，但不能形成稳定结构的低复杂度结构域（low complexity domain，LCD）【2-5】, 2009年，Anthony Hyman实验室博后Clifford Brangwynne通过细胞荧光成像观测到细胞内的RNA颗粒—P granule是动态变化的，具有液体属性【1】，2012年，Steven McKnight实验室发现，核酸结合蛋白的低复杂度结构域（LCD）能够通过自相互作用（self-association）而发生相变（phase transition），从而促进细胞内RNA颗粒的形成【6】。

而Dirk Görlich长期聚焦核孔复合物（nuclear pore complexes,NPCs）研究。值得一提的是，奖金金额高达1000万元人民币的世界顶尖科学家协会奖“生命科学或医学奖”在2022年授予Dirk Görlich，以奖励其“对于蛋白质在细胞质和细胞核之间运输的机理及其选择性的关键发现”（该奖还是名气太小，虽然奖金不少。要不是因为他获得拉斯克奖需要上网查资料，还真是一点印象都没。反过来说，证明顶科奖也是有眼光的，不是等获奖人拿了其它大奖之后再锦上添花）。

核孔复合物（nuclear pore complex,NPC）是真核细胞的核膜上负责物质双向运输的唯一通道，同时也是真核细胞中最庞大，最复杂的分子机器之一，曾为洛克菲勒大学的Günter Blobel教授（），是核孔复合物结构与功能研究领域的开拓者之一，于1999年获得诺贝尔生理与医学奖。（）。

Görlich 在他做博士后研究时鉴定了负责NPC转运的运输蛋白，帮助将蛋白质从细胞质运输进入细胞核。科学家们知道核孔中心通道中那些 “核孔蛋白”（nucleoporins）在其结构中包含低复杂性区域（low-complexity domains），这些 LCD 区域帮助运输蛋白与核孔蛋白相互作用，无论是否携带货物。这些观察带来了难题：携带运输蛋白虽然总体更大，却能更快进入细胞核；运输蛋白与核孔蛋白结合按道理应拖慢通道，但实际上并非如此。Görlich 于是提出模型：核孔蛋白中LCD 区域通过疏水作用互相吸引形成一种网格或“疏水墙”；运输蛋白结合到这些 LCD 区域上后，可以破坏这些疏水／互重复的结合，使运输蛋白“融入”这个网格，并借此穿越通道；在运输蛋白通过后，这些 LCD 间的连接重新形成，阻止其他不适合或太大的分子穿过【7,8】。2012年， Görlich实验室 在

Cell

总结来说，McKnight 和 Görlich 的研究彻底改变了我们对蛋白质组中那 15-20% 含 LCD 的蛋白本质的认识：这些结构域使细胞能够创建灵活、可逆的结构，不依赖传统的膜性细胞器，也能组织和调节功能。所以从这个意义上讲，他们获得本次拉斯克基础医学奖也是没有争论的，说明评审委员会更多是从蛋白质特性的底层逻辑出发来判断如何给领域发奖。

那么亲爱的读者朋友，你们是心目中的诺奖组合是McKnight 和 Görlich还是Anthony Hyman和Brangwynne？还是另有组合？

另外值得一提的是，McKnight是 UT Southwestern 连续第二年、总共第五位获得拉斯克奖的科学家。去年陈志坚博士（Zhijian “James” Chen）获得过该奖项，西南医学中心的其它获得者还包括诺贝尔奖得主 Alfred Gilman, Michael Brown 和 Joseph Goldstein。

临床医学研究奖

获奖人：Michael J. Welsh，Jesús González，Paul A. Negulescu

获奖理由：三药组合治疗方案，用于囊性纤维化（cystic fibrosis）患者的治疗 —— 即 Trikafta 药物组合。

科学与临床影响

• 囊性纤维化是一种遗传性疾病，主要由 CFTR（囊性纤维化跨膜调节蛋白）基因突变引起，这导致离子通道功能异常，进而引发呼吸道、消化系统及其他器官的黏液积累、慢性炎症与反复感染等严重问题。

• Trikafta 是由三种药物组成，其机制包括修复 CFTR 蛋白折叠、增强成熟蛋白到达细胞膜的能力，以及改善离子通道打开功能。这个组合治疗显著改善了绝大多数囊性纤维化患者的呼吸功能、减少住院率，并极大提升生活质量。

• 在该奖项公布中，获奖人表达了对这一改变性疗法带来的实际临床益处的高度认可。

特殊成就奖

获奖人：Lucy Shapiro

获奖理由：Lucy Shapiro 在细菌细胞生物学（bacterial cell biology）方面有开创性研究，同时在国家科学领导力、科学传播、药物开发、教育与指导方面都有重大贡献。

其生涯亮点：

• 她曾是三个大学中的首位女系主任；在斯坦福（Stanford）创立发育生物学系；在系统生物学（systems biology）领域有深入贡献。

• 在公共卫生政策、抗生素耐药性、疫情准备等方面提供建议，并创办公司开发新型抗生素和抗真菌药物。

• 她不仅是科学家，也是一位倡导者，强调科学传播和公众理解科学的重要性。

新闻参考来源：

https://laskerfoundation.org/；

https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2025/sept-lasker.html；

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2519778122

参考文献

1.Brangwynne CP, et al. (2009) Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localize by Controlled Dissolution/Condensation.Science324(5935):1729-1732.

2.Courey AJ & Tjian R (1988) Analysis of Sp1 Invivo Reveals Multiple Transcriptional Domains, Including a Novel Glutamine-Rich Activation Motif.Cell55(5):887-898.

3.Ma J & Ptashne M (1987) A New Class of Yeast Transcriptional Activators.

Cell51(1):113-119

4.Triezenberg SJ, Kingsbury RC, & Mcknight SL (1988) Functional Dissection of Vp16, the Trans-Activator of Herpes-Simplex Virus Immediate Early Gene-Expression.Gene Dev2(6):718-729.

5. Triezenberg SJ, Lamarco KL, & Mcknight SL (1988) Evidence of DNA - Protein Interactions That Mediate Hsv-1 Immediate Early Gene Activation by Vp16.Gene Dev2(6):730-742.

6. Kato M, et al. (2012) Cell-free Formation of RNA Granules: Low Complexity Sequence Domains Form Dynamic Fibers within Hydrogels.Cell149(4):753-767.

7.S. Frey, R. P. Richter, D. Gorlich, FG-rich repeats of nuclear pore proteins form a three-dimensional meshwork with hydrogel-like properties.Science314, 815–817 (2006).

8.S. Frey, D. Gorlich, A saturated FG-repeat hydrogel can reproduce the permeability properties of nuclear pore complexes.Cell130, 512–523 (2007).

9.B. B. Hulsmann, A. A. Labokha, D. Gorlich, The permeability of reconstituted nuclear pores provides direct evidence for the selective phase model.Cell 150, 738–751 (2012).