NEJM丨两项最新临床进展：同种异体胰岛细胞移植治疗1型糖尿病

全球有超过 800 万人患有 1 型糖尿病 。 这种慢性疾病是由自身免疫介导的胰岛 中 胰岛素分泌 β 细胞破坏引起的，会导致血糖异常和终身依赖胰岛素治疗。为预防 1 型糖尿病的长期微血管和大血管并发症，需要调整胰岛素剂量，以使糖化血红蛋白水平低于 7% ，并且血糖处于目标范围（ 70 至 180 毫克 / 分升 [3.9 至 10 毫摩尔 / 升 ] ）的时间百分比超过 70% 。 胰岛素的治疗浓度范围很窄，剂量调整会增加低血糖的风险 ，并使达到血糖目标变得困难。大约 75% 的 1 型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平不低于 7% ；糖化血红蛋白水平为 7% 或更高会增加视网膜病变、神经病变、肾病、心血管疾病和早期死亡的风险。严重的低血糖事件是由于胰岛素注射量超过需要而引起的医疗紧急情况，可能导致意识丧失、事故（例如跌倒或机动车碰撞）、癫痫、昏迷和死亡。尽管 1 型糖尿病的治疗取得了进展，但现有的治疗方案仍然繁重，并且不具备胰岛功能恢复后生理性血糖调节的精确度、准确度和可 靠性。

恢复胰岛功能可实现生理性血糖控制，且不会增加低血糖风险。 通过胰岛或胰腺移植进行 β 细胞替代疗法可减少或消除胰岛素治疗的需求，从而降低胰岛素引起严重低血糖的风险。然而， β 细胞替代疗法受限于器官供应不足和胰岛质量参差不齐。为了达到可接受的临床疗效，需要从多个供体进行多次移植，这进一步限制了胰岛移植的实用性。 多能干细胞可以分化为治疗细胞，以替代疾病期间受损或被破坏的细胞。研究表明，干细胞可以分化为表达胰岛素的 β 细胞和表达胰高血糖素的 α 细胞，从而能够在临床前模型中逆转糖尿病 。 基于这一发现， 研究人员 开发了 zimislecel （ VX-880 ） ，这是一种由同种异体干细胞衍生的完全分化胰岛组成的治疗方法。 研究 假设，通过移植来自死者捐献者的胰岛的程序来施用 zimislecel ，可以调节内源性胰岛素的分泌，改善血糖控制，消除严重低血糖事件，并使人类摆脱胰岛素依赖。

近期 ， 来自 美国波士顿 Vertex Pharmaceuticals 公司 的 Gautham Marigowda 博士携 VX-880-101 FORWARD 临床研究团队 在 The New England Journal of Medicine 杂志上发表文章 Stem Cell - Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetes 。 本 研究发现， 这项针对 1 型糖尿病患者的小规模短期研究结果支持了 zimislecel 能够恢复胰岛生理功能的假设，值得进一步的临床研究。

研究团队 对 1 型糖尿病患者开展了一项关于 zimislecel 的 1-2 期研究。在 A 部分，参与者接受半剂量 zimislecel （ 0.4×10 9 个细胞）单次门静脉输注，并可选择在 2 年内接受第二个半剂量。在 B 和 C 部分，参与者接受全剂量 zimislecel （ 0.8×10 9 个细胞）单次输注。所有参与者还接受了无糖皮质激素的免疫抑制治疗。 A 部分的主要终点是安全性。 C 部分的主 要终点是 90 至 365 天内无严重低血糖事件，糖化血红蛋白水平低于 7% 或 180 至 365 天之间的一个或多个时间点糖化血红蛋白水平较 基线下降至少 1 个百分点。 C 部分的次要终点包括 180 至 365 天之间的安全性和胰岛素独立性。 C 部分的主要和次要终点评估涉及在 B 部分或 C 部分中单次输注全剂量 zimislecel 的参与者。在 4 小时混合餐耐受测试中检测血清 C 肽用于评估植入和胰岛功能。所有分析均为中期分析，未预先指定。

总共 14 名参与者（ A 部分 2 名， B 和 C 部分 12 名）完成了至少 12 个月的随访，并被纳入分析。所有 14 名参与者的基线 C 肽均未检测到。输注 zimislecel 后，所有参与者均实现了植入并具有胰岛功能，这由 C 肽的检测到证明。中性粒细胞减少症是最常见的严重不良事件，发生在 3 名参与者身上。发生两人死亡 ： 一人死于隐球菌性脑膜炎 ； 一人死于因先前存在的神经认知障碍进展导致的严重痴呆和躁动。 B 和 C 部分的所有 12 名参与者均未发生严重的低血糖事件，糖化血红蛋白水平低于 7% ； 这些参与者超过 70% 的时间处于目标血糖范围内（ 70 至 180 毫克 / 分升）。 12 名参与者中有 10 名（ 83% ）已不再依赖胰岛素，并且在第 365 天没有使用外源胰岛素 。

由此 ， 这项针对 1 型糖尿病患者的小规模短期研究结果支持了 zimislecel 能够恢复胰岛生理功能的假设，值得进一步的临床研究。（ 本研究 由 Vertex Pharmaceuticals 资助； VX-880-101 FORWARD ClinicalTrials.gov 注册号为 NCT04786262 。）

上述研究是基于干细胞分化形成的胰岛细胞进行移植治疗，且需要维持 无糖皮质激素的免疫抑制治疗 ，使得该疗法仍具有很大的局限性。

近日，来自 瑞典 Uppsala University 医学科学系的 Per-Ola Carlsson 教授和 美国 Sana Biotechnology 公司的 Sonja Schrepfer 博士 联合 在 The New England Journal of Medicine 杂志上发表文章 Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression 。 本研究 报告了将基因改造的同种异体供体胰岛细胞移植到一位患有长期 1 型糖尿病的男性患者体内的结果 。

研究团队 之前已证明，移植来自已故人类供体的胰岛细胞或来自恒河猴并经过编辑使其免疫功能低下的胰岛细胞，分别可在不使用免疫抑制剂的情况下治愈同种异体糖尿病人源化小鼠 和同种异体糖尿病食蟹猴的糖尿病。 本研究 报告了一项概念验证研究的结果，该研究在不使用免疫抑制剂的情况下，将基因编辑的低免疫平台 （ HIP ） 胰岛细胞移植到长期患有 1 型糖尿病的患者体内。 HLA I 类和 II 类的缺失可防止适应性 T 细胞排斥，但会使工程细胞易受先天免疫细胞的杀伤，这是通过一种称为缺失自我识别的机制实现的。 CD47 的过表达可通过 抑制巨噬细胞和自然杀伤细胞来抑制这种先天杀伤。该研究是由研究者发起的首次人体开放标签研究，研究对象为 UP421 ，这是一种由基因编辑的人类 HIP 胰岛细胞组成的治疗产品，已获得瑞典医疗产品管理局和瑞典伦理审查机构的批准。

研究团队 利用成簇的规律间隔短回文重复序列 -CRISPR 相关蛋白 12b （ Cas12b ） 编辑和慢病毒转导对细胞进行基因编辑以避免排斥反应 ， 然后将这些细胞移植到 患者 的前臂肌肉中。他未接受任何免疫抑制药物，并且在移植后 12 周未出现针对基因编辑细胞的免疫反应。 C 肽测量显示胰岛素分泌稳定且对葡萄糖有反应。共发生四起不良事件，均非严重事件或与研究药 物无关。 （ 本研究 由 Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金资助； EudraCT 编号为 2023-507988-19-00 ； ClinicalTrials.gov 编号为 NCT06239636 。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2506549

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2503822

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