Nature子刊突破：ADC之后，ABC来了

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抗体-药物偶联物（ADC）近年来在肿瘤治疗领域取得了突破性进展，但这一技术依然面临着天然的局限。

传统ADC的药物-抗体比值（DAR）通常只有2-8，必须搭配极高效的细胞毒药物（如微管抑制剂、DNA损伤类），不仅毒性大，还容易诱发耐药。这使得许多疗效良好但效价较低的药物难以进入ADC体系，限制了ADC的进一步发展。

9月9日，麻省理工学院的研究团队在Nature Biotechnology发表最新成果，提出了一种全新的抗体-瓶刷前药偶联物（Antibody-Bottlebrush Prodrug Conjugates，简称ABC）平台。

通过将抗体与瓶刷型前药（Bottlebrush Prodrug，BPD）结合，研究人员实现了远超传统ADC的超高DAR（可达135，是现有ADC的10-100倍），不仅大幅提升了载药量，还显著拓宽了payload的适用范围，让更多低效价药物重获进入靶向治疗的机会。

如图1所示，从结构上看，ABC由抗体与瓶刷前药（BPD）构成。BPD像一个“分子刷子”，能够灵活挂载不同类型的药物分子，包括临床常见的MMAE、SN-38，也包括传统上无法用于ADC的DOX（阿霉素）、PTX（紫杉醇），甚至还可以搭载PROTAC分子ARV771或成像探针Cy5.5。

图1. ABC的构建与体外评价

实验数据显示，ABC保持了与曲妥珠单抗相当的HER2结合力，并在HER2+细胞中表现出显著增强的内吞和杀伤作用。

药代动力学结果显示，ABC在血液中的半衰期可长达三天，明显优于传统ADC，同时能够在肿瘤组织中实现更高水平的特异性富集。

图2. ABC的药代动力学与体内分布

在BT-474（HER2高表达）和HCC-70（HER2低表达）肿瘤模型中，MMAE-HER2、SN-38-HER2以及DOX-HER2均展现出显著的抑瘤效果。其中，SN-38-HER2在低HER2表达模型中的疗效优于Enhertu类似物T-DXd，而DOX-HER2则成为首个在ADC构建中实现成功的DOX偶联体。

图3. 不同效价payload的HER2-ABC在小鼠模型中的疗效与安全性

在与临床已上市的ADC直接对比中，研究人员发现，在相同抗体剂量下，ABC整体疗效普遍优于Kadcyla（T-DM1）和Enhertu（T-DXd），尤其是在HER2低表达的肿瘤模型中优势更为突出。这意味着ABC平台有望解决ADC在低靶点表达肿瘤患者中的疗效瓶颈，拓展临床获益人群。

图4. HER2-ABC与临床ADC的疗效对比

接下来，研究人员将BET蛋白降解剂ARV771引入ABC体系，构建了全球首个PROTAC-ABC。结果显示，ARV771-HER2不仅在体内展现了显著抗肿瘤活性，且所需剂量远低于游离PROTAC。这为解决PROTAC药物长期存在的药代学与递送难题，提供了一条可行的新路径。

图5. PROTAC-ABC（ARV771-HER2）的疗效与安全性

此外，ABC的模块化设计还具备良好的靶点拓展能力。研究人员利用抗MUC1抗体成功构建了MUC1-ABC，在卵巢癌模型中同样展现出出色的靶向性和抑瘤效果。这进一步证明了ABC平台在不同肿瘤类型、不同抗体和不同药物组合下的广泛适用性。

图6. ABC平台在MUC1靶点上的扩展应用

总体来看，ABC平台以其高度模块化、可定制化和超高载药量的独特优势，成功突破了传统ADC的多重限制，不仅让低效价药物重新焕发潜力，也为PROTAC等新机制药物的递送提供了新的解决方案。ABC有望成为下一代靶向抗癌疗法的重要支撑，具备显著的临床转化前景。

注：文章图片均来自Nature Biotechnology

参考资料：

Bin Liu et al. Antibody-bottlebrush prodrug conjugates for targeted cancer therapy. Nature Biotechnology （2025）

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02772-z

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