专访库勒沃·赫内宁：用声波敲开大脑的门

追问快读：目前，聚焦超声技术正被用于无数针对各类疾病的临床试验中，以暂时性开放血脑屏障。本文中，库勒沃·赫内宁（Kullervo Hynynen）博士分享了他在过去三十年中发现该机制并拓展其应用的故事。

聚焦超声（Focused ultrasound，FUS）作为一种具有丰富的生物学效应的治疗技术，能够通过超过30种不同的机制与组织产生相互作用。在众多治疗机制中，暂时且可逆地开放血脑屏障（BBB）是当下最引人注目且最具影响力的作用机制之一。

BBB是由紧密连接的细胞构成的保护层，它覆盖大脑血管，阻止毒素和病原体等有害物质进入周围脑组织。但是，这层屏障也会阻碍特定药物（甚至可能包括人体自身免疫细胞）进入大脑病灶。正因如此，脑肿瘤、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等脑部疾病的治疗变得极为困难。

库勒沃·赫内宁（Kullervo Hynynen）是FUS破坏（或调节）BBB的开创者，现任多伦多Sunnybrook健康科学中心研究与创新副总裁兼资深科学家，同时也是多伦多大学医学生物物理系教授。他已发表超过450篇FUS基础与临床研究的同行评审论文，以及约30项专利（已提交或正在申请中），其中多项已被产业界授权应用。他还创立了两家FUS公司，同时是加拿大全国性组织INOVAIT的联合创始人及执行董事，该组织通过培训、资源对接与资金支持，推动人工智能在影像引导治疗中的应用。

在超过35年的FUS研究生涯中，赫内宁不仅开创了BBB开放技术，更致力于探索阿尔茨海默病和脑肿瘤的治疗方案。2015年，这一愿景成为现实——他的团队首次在人类患者中成功利用FUS实现了BBB开放（BBBo）。

近期，聚焦超声基金会（FUSF）采访了赫内宁博士，深入了解他如何开发并实现BBB开放技术的临床转化。

▷ 库勒沃·赫内宁（Kullervo Hynynen）

Q

您是何时以及如何想到用FUS打开BBB的？

这个想法源于我读到一篇关于热效应可导致BBB开放的文章，当时我就在思考FUS是否也能实现这一点。后来，当我开始与纳塔利娅·维赫霍茨娃（Natalia Vykhodtseva）合作时（她曾在20世纪80年代的俄罗斯从事高功率超声研究），我们观察到BBB开放有时可在无组织损伤的情况下发生，但结果并不稳定。约在1995年，我们开始进行临床前实验，尝试优化基于空化效应的脉冲以实现稳定开放，但当时尚未获得可靠结果。

Q

是否有合作者或导师对您的研究起到关键作用？

有很多人，但内森·麦克唐纳德（Nathan McDannold）博士于1996年作为博士生加入我的实验室。期间，我们萌生了将FUS与微泡结合以开放BBB的构想，并花费约一年时间建立了稳定可靠的方法。

Q

FUS开放BBB技术的作用机制是什么？

首先像血液中注入直径约1-2微米的微小气泡。当施加超声波时，这些气泡随压力波快速膨胀-收缩，像微型泵一样。由于气泡尺寸与毛细血管相近，它们的运动会牵拉血管壁，使其每秒伸缩数十万次。这种高频振动会导致血管内壁细胞间的紧密连接形成微小开口，使药物得以进入脑组织。该过程还可能抑制大脑自身的药物清除机制，让治疗药物在目标区域停留更长时间。

Q

您何时意识到该技术可能对人类有益？

坦率地说，我从一开始认为它极具临床潜力——当我们首次进行微泡超声实验时，我便发现了其应用前景。聚焦超声主要作用于血管内而非脑组织本身，这让我们有可能安全有效地靶向打开BBB，同时不影响周围脑组织。当时的感觉就是：“这确实前景广阔。”

此后，我们花费大约十年时间在动物模型中优化这项技术，以验证能否使足量的化疗药物或其他药物进入大脑，从而对疾病的治疗产生显著影响。下一个重大挑战是如何精准控制超声能量：能量过高可能损伤组织，过低则无法开放BBB。

核磁共振成像（MRI）技术在此阶段发挥了关键作用——它让我们能实时观察BBB开放状态及组织损伤情况。这种可视化反馈提供了安全操作窗口，推动我们正式启动临床试验规划。在此之后，我们便开始将重点转向开发声学控制器及适用于临床场景的实用设备。

Q

您的团队在2015年开展的胶质母细胞瘤安全性研究中首次为患者打开了BBB。能否请您谈谈当天的情况。

那真是个令人难忘的一天！感觉像是完成了10公里长跑——筋疲力尽却又激动万分，我们终于抵达了一个重要里程碑。15年的努力才迎来这一刻，这种喜悦与一蹴而就的事情截然不同。

但首次超声结束后，看到影像中九个目标区域清晰显现时，那种满足感难以言表——这证实了人类血管的反应机制与动物研究一致。但我们深知，临床验证之路才刚刚开始。能与尼尔·利普斯曼（Nir Lipsman，现任临床探索负责人）和托德·梅因普赖斯（Todd Mainprize，首例胶质母细胞瘤研究负责人）等杰出临床专家合作，我深感荣幸。

Q

为何选择胶质母细胞瘤作为首个适应症？您认为该技术还适用于哪些疾病？

胶质母细胞瘤是我最初选定的目标。我曾用FUS为这群患者实施过热疗联合放化疗，这成为一个自然而然的切入点——更重要的是，我真心希望帮助这些患者。

在那之后，我对阿尔茨海默病产生了浓厚兴趣。这是一个巨大的医学挑战，当时我们在波士顿获得了早期实验资金。转至多伦多后，我遇到了伊莎贝尔·奥贝尔（Isabelle Aubert）等优秀合作者，她的专业知识推动我们深入探索，最终获得了令人振奋的意外结果。除此之外，我也持续思考该技术在帕金森病、ALS等神经退行性疾病中的应用前景。

Q

下一个里程碑将是什么？

下一步是证明FUS诱导的BBB调节能为患者带来显著临床获益。我们已证实能安全打开BBB、使药物和造影剂进入脑部，甚至输送足够剂量的药物以产生潜在疗效。其他研究者也证实，通过该方法递送抗体可减少淀粉样样斑块。

但我们尚未实现终极目标——例如提高胶质母细胞瘤患者生存率，或延缓阿尔茨海默病进展并改善患者行为症状。FUS用于开放BBB需要攻克的下一个关键突破——展现明确的临床获益，使治疗成为常规手段，并确保其在整个医疗系统中具有经济可行性。

我们正采用新型高精度设备启动临床试验，我坚信它会产生重大影响，尤其在胶质母细胞瘤领域。预计未来一年内我们将获得确凿的临床获益证据，这将成为三十年耕耘的重要里程碑。

原文链接：www.fusfoundation.org/posts/from-concept-to-commercialization-focused-ultrasound-enabled-blood-brain-barrier-opening/

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