干细胞抗抑郁！中国科学院×复旦大学合作论文登上Cell Stem Cell封面

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

位于中脑腹侧的A10 亚型多巴胺能神经元（A10 mDA）在与奖赏相关和目标导向的行为中发挥着核心作用，并被认为是治疗包括抑郁症在内的多种精神疾病的靶细胞。

近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心陈跃军研究员、复旦大学脑科学研究院熊曼研究员等（严唯、高琴琴为论文共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Stem Cell上发表了题为：Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors 的研究论文。该研究还被选为期刊封面论文。

该研究开发了一种从人类多能干细胞（hPSC）高效分化生成A10 样中脑多巴胺能神经元（A10-like mDA）的方法，证明了移植的 A10-like mDA 神经元可特异性整合到小鼠的大脑神经回路，在正常小鼠中产生了抗焦虑表型、在抑郁症小鼠中产生了抗抑郁表型。

在这项研究中，研究团队建立了一种将人多能干细胞（hPSC）分化为位于中脑腹侧A10 亚型多巴胺能神经元（A10 mDA）的方案。该研究证明，这些由 hPSC 来源的 A10 mDA 能够选择性地整合到宿主神经回路中，并缓解抑郁样表型。在封面图片中，大脑阴影部分的枯藤象征着抑郁症患者典型的受损精神状态。移植的 A10 mDA 以播撒的种子形象呈现，它们长成成熟的神经元并植入大脑，释放多巴胺（橙色圆点），使大脑得以恢复和繁荣。

中脑多巴胺能神经元（mDA）调控着一些关键行为，包括自主运动、协调奖赏和厌恶刺激、驱动动机以及调节情绪。其可分为三个主要亚型：A8、A9 和 A10。之前已有研究从人多能干细胞（hPSC）分化出A9 mDA，并用于帕金森病的治疗。

然而，目前尚未实现对从 hPSC 到 A10 mDA 的高效分化。开发出一种生成人类 A10 mDA 的方法，将有助于建立精神疾病细胞模型，能够筛选相关治疗药物，并为精神疾病提供新的细胞治疗策略。

在这项新研究中，我们报告了一种从人多能干细胞（hPSC）高效分化生成 A10 样中脑多巴胺能（A10-like mDA）神经元的方法，并发现通过 Notch 抑制剂、胶质细胞来源的神经营养因子（GDNF）和抗坏血酸（AA）进行的有丝分裂后模式化诱导了 A10 亚型的特化。

这些由 hPSC 分化而来的中脑多巴胺能神经元表现出 A10 亚型的特征，包括基因表达谱和电生理特性。此外，移植的 A10-like mDA 神经元会特异性地投射到其内源性靶脑区，并在正常小鼠中诱导抗焦虑表型，在抑郁症模型小鼠中诱导抗抑郁样表型。研究团队得出结论——移植的 A10-like mDA 神经元能够重建特定的神经回路，并功能性地修复受损的神经回路，突显了 hPSC 来源的神经元亚型在治疗神经精神疾病方面的广阔应用前景。

这些研究结果表明，基于 A10-mDA 神经元的疗法在治疗重度抑郁症方面具有潜力，并为利用 hPSC 来源的的神经元亚型治疗广泛的神经精神疾病提供了理论依据。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00264-4