临床首选退烧药致“流产”？新研究引发争议

最新研究表明，常规剂量的对乙酰氨基酚可增加流产风险，该结论引发不少孕期女性的担忧。专家指出，目前暂不影响临床决策。

撰文 | 郭雪梅

孕期女性退热的首选药物——对乙酰氨基酚，近日引发争议。

8月18日，一项发表于期刊《人类生殖》（

Human Reproduction

《人类生殖》是国际生殖医学研究领域的知名期刊之一，该研究的作者来自丹麦哥本哈根大学瑞格斯医院生殖科、哥本哈根大学生物系等。

研究称，“我们的数据表明，对乙酰氨基酚等化学物质诱导的胚胎丢失可能是全球不孕率上升的因素之一。”

但同时，参与这项研究的David Møbjerg Kristensen教授也对媒体表示，基于这项机制研究的后续临床研究正在进行中，尚没有结论。

对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药，适用人群包括孕期女性。长期以来，业内围绕对乙酰氨基酚的讨论一直存在，除上述研究外，还包括孕期使用对乙酰氨基酚可能与儿童多动症、自闭症等相关的研究。

可能增加早期胚胎丢失风险

在人类生殖过程中，早期胚胎丢失是一个长期被忽视的公共卫生问题。

统计数据显示，约10%-40%的早期胚胎会在植入前后丢失。其中，约50%由遗传因素导致，其余原因仍然未明，或与吸烟、饮酒等环境因素相关。

为了解答“对乙酰氨基酚是否会干扰细胞分裂，从而扰乱植入前胚胎发育”这一问题，研究者们采用了体外、离体和体内多种研究方法，覆盖从酵母到人类胚胎等各种模型。

研究结果显示，在所有测试的模型中，对乙酰氨基酚均能显著抑制细胞分裂。尤其在标准治疗剂量下，对乙酰氨基酚在女性生殖系统中达到的浓度足以减少小鼠和人类卵裂期胚胎的细胞数量，甚至可直接导致胚胎死亡。

这一结论在人类胚胎实验中被研究团队验证。论文介绍，研究者使用了90个人类胚胎，其中包括22个卵裂期胚胎和68个胚泡期胚胎，这些胚胎均来源于接受生育治疗的患者。

在服用标准治疗剂量为1克的对乙酰氨基酚一小时后，研究者从患者体内收集了卵泡液、子宫内膜组织和子宫液，以测定对乙酰氨基酚在这些样本中的浓度。

结果显示，卵泡液中对乙酰氨基酚的平均浓度为38.1μM，子宫内膜组织中为80.3μM，而子宫液中则高达124.5μM。

这些数据表明，对乙酰氨基酚能够从血液转移到女性生殖器官，并在子宫内环境达到较高浓度。

随后，研究者将解冻后的人类卵裂期胚胎和胚泡期胚胎暴露于100μM和200μM的对乙酰氨基酚中，同时设置未接触乙酰氨基酚的对照组以进行比较。

实验结果表明，暴露于100μM对乙酰氨基酚的卵裂期胚胎细胞数量减少，发育出现延迟，但整体结构和组织仍保持正常。而暴露于200μM乙酰氨基酚的胚胎则出现细胞核碎裂，提示细胞死亡。

对于胚泡期胚胎，暴露6小时后，100μM的对乙酰氨基酚导致具有可定义内细胞团（ICM）的胚胎百分比降低，且ICM细胞的DNA合成减少。200μM的对乙酰氨基酚暴露下，这些影响更为显著。

因此，研究团队分析，对乙酰氨基酚可能对早期胚胎发育产生不利影响，尤其是在胚胎着床前和着床后的关键时期。

“鉴于对乙酰氨基酚的广泛使用和其对胚胎发育的潜在风险，建议试图怀孕的女性应谨慎使用对乙酰氨基酚，并进一步研究对乙酰氨基酚对其他发育过程（如性腺和脑分化）的可能影响。”文章称。

专家：暂不影响临床决策

此前，对乙酰氨基酚一直是国内外指南推荐的孕产期解热镇痛首选药物，美国食品药品监督管理局（FDA） 妊娠药物分级中，该药物属于B级，意味着在动物实验中未发现对胎儿的不良影响。

我国2019年版《孕产妇流感防治专家共识》《孕产妇合并新冠病毒感染诊治指南》等也明确指出，在孕产妇出现发热、咽痛、肌痛等症状时，可对症使用一定剂量的对乙酰氨基酚用于缓解症状。

此次发表于《人类生殖》的研究，是否会改变孕妇的临床用药？

对此，原北京和睦家康复医院药房主任冀连梅告诉“医学界”，该研究是人体外的机制研究，不是人体内的临床研究，样本量较小，主要考察的是胚胎着床前后的早期阶段。

“目前，我也没有在临床上见到明确因服用对乙酰氨基酚而导致流产等情况出现的孕妇。”冀连梅说，机制研究的结论虽然对临床决策影响不大，但提示公众，孕期服用该药应在医师或药师指导下进行。

冀连梅也注意到，过去几年，国外有一些研究对孕期使用对乙酰氨基酚多次提出质疑，但这些基础研究结论最终均未被临床研究证实，目前各大临床指南仍推荐使用该药物。

例如，2021年发表在《自然综述・内分泌学》期刊上的一份共识声明称，产前暴露对乙酰氨基酚可能会改变胎儿发育，并增加神经发育、生殖及泌尿生殖系统疾病的风险。

美国妇产科医师学会（ACOG）随后回应表示，该共识声明及以往开展的研究均未提供明确证据，以证明在妊娠任何阶段审慎使用该药物与胎儿发育问题之间存在直接关联。

“美国妇产科医师学会临床指导意见保持不变，在明确的前瞻性研究完成之前，医生不应改变临床实践。最重要的是，患者不应因这份声明而忽视对乙酰氨基酚的诸多益处。”回应称。

据冀连梅介绍，临床中，对乙酰氨基酚虽不能治疗病因，但可以有效降低体温，避免高热对胚胎造成不良影响。“通常在体温达到38.5℃左右时，我们会建议孕妇用其退烧。”

她强调，在评估是否用药时，需考虑孕妇的具体病情。若孕妇体温未超过38.5℃且能耐受，则可以考虑通过物理降温等方法来控制体温；若体温过高（如38.5℃或更高），则建议服药来进行干预。

“孕期没有绝对安全的药物，是否使用对乙酰氨基酚需要根据个体情况权衡风险和受益。当充分权衡利弊后决定使用时，需掌握如下原则，即仅在必要时使用，且尽可能选用速释剂型、尽可能使用有效控制症状的最小剂量、以及尽可能短期使用。”冀连梅说。

参考文献：

[1]Paracetamol (N-acetyl-para-aminophenol) disrupts early embryogenesis by cell cycle inhibition. Hum Reprod. 2025 Aug 18:deaf116. doi: 10.1093/humrep/deaf116. Epub ahead of print.

[2]ACOG Response to Consensus Statement on Paracetamol Use During Pregnancy.https://www.acog.org/news/news-articles/2021/09/response-to-consensus-statement-on-paracetamol-use-during-pregnancy

[3]New Study: Painkillers May Harm the Fertilized Egg

来源：医学界

校对：臧恒佳

编辑：王奥雅

责编：汪 航

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