AbMole丨Trastuzumab：靶向 HER2 的多维作用机制及科研应用详解

HER2（表皮生长因子受体2）在多种恶性肿瘤中存在过度表达，与肿瘤细胞的增殖、迁移及存活密切相关。Trastuzumab（AbMole，M6218）作为一种靶向HER2的人源化单抗试剂，通过特异性结合HER2受体，阻断其下游信号传导，是抑制HER2阳性肿瘤的重要生物活性分子。

一、Trastuzumab（曲妥珠单抗）的作用机制

1.HER2受体结构与功能

HER2属于EGFR家族成员，其胞外结构域包含四个亚区（Ⅰ-Ⅳ），其中Ⅱ区是配体结合的关键位点。HER2本身无直接配体，但可通过与其他EGFR家族成员（如HER3）形成异二聚体，激活PI3K/AKT、RAS/MAPK等下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖与存活。在HER2阳性肿瘤中，HER2基因扩增导致受体过度表达，胞外结构域暴露量增加，为Trastuzumab（AbMole，M6218）的结合提供了基础[1]。

图1. HER2 downstream pathway activation, anti-HER2 targeted agents[1]

2.Trastuzumab（曲妥珠单抗）通过抑制HER2阻断肿瘤生长

Trastuzumab（AbMole，M6218）是一种人源化IgG1单克隆抗体，其抗原结合片段（Fab）特异性识别HER2胞外结构域Ⅳ区。通过高亲和力结合，Trastuzumab可阻断HER2与其他EGFR家族成员（如EGFR/HER1、HER3、HER4）的异二聚化，抑制受体磷酸化及细胞增殖相关的信号通路激活（如PI3K-AKT和MAPK）。

3.Trastuzumab（曲妥珠单抗）通过诱导ADCC效应抑制肿瘤细胞

此外，作为一种IgG1型单克隆抗体，Trastuzumab（AbMole，M6218）的恒定区（Fc段）可与免疫细胞（如自然杀伤细胞NK、巨噬细胞、中性粒细胞）表面的Fcγ受体（如FcγRⅢa）结合，触发ADCC效应（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）。即上述免疫细胞在识别结合了Trastuzumab的HER2阳性肿瘤细胞后，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，裂解肿瘤细胞。

4.Trastuzumab（曲妥珠单抗）抑制血管生成

肿瘤的生长和转移依赖新生血管提供营养。Trastuzumab（AbMole，M6218）可通过以下途径抑制血管生成：阻断HER2信号通路后，减少血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等促血管生成因子的分泌；直接抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，破坏肿瘤血管网络的形成。

5.Trastuzumab（曲妥珠单抗）促进HER2受体内化与降解

Trastuzumab（AbMole，M6218）与HER2结合后，可诱导受体-抗体复合物通过胞吞作用被细胞内化，随后进入溶酶体降解，减少细胞表面HER2的表达量。这可有效抑制肿瘤细胞对HER2信号的接收，进一步抑制其增殖，同时减少HER2在细胞表面的积累，降低肿瘤的恶性程度。

二、Trastuzumab（曲妥珠单抗）的科研应用

1.Trastuzumab（曲妥珠单抗）用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌研究

HER2阳性的乳腺癌和胃癌是存在HER2基因过表达的两种恶性肿瘤。该亚型肿瘤细胞因HER2信号通路持续激活，具有增殖快、侵袭性强、容易早期转移等特点，且对传统抑制剂的敏感性较低，预后相对较差。Trastuzumab（曲妥珠单抗，AbMole，M6218）作为一种HER2抑制剂，在HER2阳性的乳腺癌和胃癌肿瘤中具有重要的研究价值。例如Trastuzumab可以抑制SKBR3、BT474、MDA-MB-453等HER2阳性乳腺癌细胞系，以及抑制NCI-N87、SNU-216、MKN-45等HER2阳性胃癌细胞系[1]。经过Trastuzumab处理的上述细胞系表现为下调细胞周期蛋白（如Cyclin B1）、上调周期抑制因子（如p27），使细胞阻滞于G1期；同时，Trastuzumab通过抑制Akt的磷酸化减少抗凋亡蛋白Bcl-2表达、激活caspase家族（如caspase-3、-9），诱导细胞凋亡。在MDA-MB-453（乳腺癌细胞系）和SNU-216（胃癌细胞系）中，均观察到Trastuzumab处理后凋亡相关蛋白的激活。

2.Trastuzumab（曲妥珠单抗）与其它抑制剂和人源化单抗的联用

Trastuzumab（AbMole，M6218）作为靶向HER2的蛋白类抑制剂，其与其他工具分子的协同应用在HER2阳性乳腺癌和胃癌的机制研究中展现出多维度的探索价值。在与紫杉醇（Paclitaxel）等化合物的协同研究中，二者通过微管稳定性破坏与HER2信号阻断的交叉作用，显著增强了对SK-BR-3、NCI-N87等细胞系的增殖抑制效应，其中多西他赛(Docetaxel，RP-56976）与Trastuzumab的组合可使HER2阳性乳腺癌细胞的G1期阻滞比例提升至单独使用Trastuzumab的1.8倍[2]，而在胃癌模型中，顺铂（Cisplatin，CDDP）与Trastuzumab的联用通过DNA交联与抗体依赖的细胞毒性效应的叠加，使肿瘤细胞凋亡率较单一组分提高40%以上[3]。双靶向策略的研究则聚焦于HER2信号通路的全方位阻断，Pertuzumab与Trastuzumab的协同通过分别结合HER2胞外域Ⅱ区与Ⅳ区，有效抑制了HER2同源及异源二聚体的形成，在BT-474细胞系中可使PI3K/Akt通路的激活水平降低60%[4]；而抗体偶联物如T-DXd（Trastuzumab deruxtecan，DS-8201）利用Trastuzumab和Deruxtecan的联合，实现拓扑异构酶抑制剂的靶向递送，在HER2低表达模型（如MKN-45亚株）中仍能维持显著的杀伤效应[5]。在免疫调控机制的探索中，Trastuzumab与PD-1/PD-L1阻断剂如Pembrolizumab（MK-3475）的协同研究证实，前者通过抗体依赖的细胞毒性效应释放肿瘤相关抗原，后者则解除T细胞的免疫抑制状态，二者共同作用可使SK-BR-3荷瘤模型中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）数量增加2.3倍，且IFN-γ等细胞因子的分泌水平显著上调[6]。针对耐药性机制的研究体系中，PI3K抑制剂与Trastuzumab的联用在PIK3CA突变型细胞系（如HCC1954）中展现出强效抑制效果，恢复肿瘤细胞对抑制剂的敏感性[7]。此外，双特异性抗体如Zanidatamab与Trastuzumab的组合则利用对HER2表位的双重识别，提高了在异质性肿瘤模型中的穿透效率与信号阻断强度[8]。这些研究通过细胞系模型、动物模型及分子互作分析，系统揭示了Trastuzumab与不同工具分子协同作用的核心机制，为解析HER2阳性肿瘤的信号网络复杂性、构建高效的靶向干预体系提供了丰富的实验依据，同时为探索耐药性逆转策略及新型联合模型的设计奠定了理论基础。

三、范例详解

Br J Cancer. 2024 Jun;130(12):1990-2002.

伦敦国王学院、伯明翰大学的科研人员在上述论文中研究了HER2低表达乳腺癌细胞及类器官（PDOs）对靶向抑制的响应机制，重点探索了泛HER抑制剂Neratinib（HKI-272）单独使用或与Trastuzumab联合的作用效果。结果证实Neratinib（不可逆泛HER抑制剂）单独使用可有效抑制HER2低表达细胞及类器官的活力，其机制包括抑制HER受体激活、诱导HER2与HSP90解离并促进其降解；Neratinib与Trastuzumab联合时表现出叠加效应，能更强地抑制细胞增殖及下游信号通路（如PI3K/Akt、MAPK/Erk）。在HER2低表达的类器官中，Neratinib单药（300 nM可降低50%细胞活力，联合Trastuzumab后效果略增强；且Trastuzumab可通过NK细胞介导的抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应增强杀伤作用。由AbMole提供的Trastuzumab（AbMole，M6218）作为重要研究工具被多次使用[9]。

图2. Trastuzumab induces activation of HER receptors as well as ADAMs and ligands[9]

参考文献及鸣谢

[1] C. Marchiò, L. Annaratone, A. Marques, et al., Evolving concepts in HER2 evaluation in breast cancer: Heterogeneity, HER2-low carcinomas and beyond, Semin Cancer Biol 72 (2021) 123-135.

[2] Joshua D Mezrich, John H Fechner, Xiaoji Zhang, et al., An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells, The Journal of Immunology 185(6) (2010) 3190-3198.

[3] Y. J. Bang, E. Van Cutsem, A. Feyereislova, et al., Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial, Lancet (London, England) 376(9742) (2010) 687-97.

[4] Adrienne G. Waks, Olga Martínez-Sáez, Paolo Tarantino, et al., Dual HER2 inhibition: mechanisms of synergy, patient selection, and resistance, Nature Reviews Clinical Oncology 21(11) (2024) 818-832.

[5] S. Modi, W. Jacot, T. Yamashita, et al., Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer, The New England journal of medicine 387(1) (2022) 9-20.

[6] H. C. Chung, Y. J. Bang, S. Fuchs C, et al., First-line pembrolizumab/placebo plus trastuzumab and chemotherapy in HER2-positive advanced gastric cancer: KEYNOTE-811, Future oncology (London, England) 17(5) (2021) 491-501.

[7] Aryana R. Rasti, Amy Guimaraes-Young, Farrah Datko, et al.,PIK3CAMutations Drive Therapeutic Resistance in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer, (6) (2022) e2100370.

[8] J. J. Harding, J. Fan, D. Y. Oh, et al., Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study, The Lancet. Oncology 24(7) (2023) 772-782.

[9] M. Arshad, A. Azad, P. Y. K. Chan, et al., Neratinib could be effective as monotherapy or in combination with trastuzumab in HER2-low breast cancer cells and organoid models, British journal of cancer 130(12) (2024) 1990-2002.