Science重磅：华人学者证实，雾霾PM2.5增加痴呆症风险

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

路易体痴呆（Lewy body dementia，LBD）是仅次于阿尔茨海默病和血管性痴呆的第三大痴呆类型，其包括伴路易体痴呆（DLB）和伴痴呆帕金森病（PDD），都是因为α-突触核蛋白（αSyn）在大脑神经细胞中聚集形成团块，即路易体（Lewy body），导致神经细胞停止工作并最终死亡。

之前的研究显示，长期暴露于汽车尾气、野火和工厂废气等空气污染中，会增加患神经退行性疾病的风险，但空气污染物 PM2.5 在路易体痴呆（LBD）中的具体作用，尤其是无痴呆的帕金森病相比的独特病例发展轨迹，仍不清楚。

2025 年 9 月 4 日，约翰·霍普金斯大学毛晓波、韩世忠，哥伦比亚大学Xiao Wu等人在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Lewy body dementia promotion by air pollutants 的研究论文。

这项针对 5600 万人的大规模研究表明，长期暴露于空气污染物 PM2.5 会增加路易体痴呆（LBD）的患病风险，并揭示了潜在机制，这一发现强调了进一步研究空气污染在神经退行性疾病中的作用及其对公共卫生战略影响的重要性。

病理性的α-突触核蛋白（αSyn）是路易体痴呆（LBD）的标志性神经病理特征。一种主流假说认为，环境中的神经毒素，例如PM2.5，可能会引发 αSyn 的初始错误折叠，并将其传播至大脑。然而，PM2.5 暴露与路易体痴呆以及帕金森病亚型之间的流行病学关系缺乏大规模的实证支持。PM2.5 是否能诱导 αSyn 形成以驱动路易体痴呆的特异性临床和病理特征，仍不清楚。阐明这种环境与分子之间的联系对于揭示路易体痴呆的发病机制以及确定针对性干预措施至关重要。

在这项最新研究中，研究团队通过来自大规模人类流行病学、分子、细胞、动物和人类患者研究的趋同、多模式证据表明，PM2.5与路易体痴呆（LBD）之间存在显著关联。

首先，研究团队对超过 5600 万美国医疗保险受益人的分析显示，长期暴露于 PM2.5 与首次因 α-突触核蛋白病住院之间存在显著关联。一个关键发现是，PM2.5 暴露与住院风险之间的关联在路易体痴呆（伴路易体痴呆和伴痴呆帕金森病）患者中比在无痴呆的帕金森病（即单纯的帕金森病）患者中更强，这表明路易体痴呆患者存在更易受伤害性或独特的致病机制。

其次，研究团队证明了 αSyn 在 PM2.5 相关神经疾病中发挥着关键作用。野生型小鼠长期（10 个月）暴露于 PM2.5 会导致大脑萎缩、认知缺陷以及大脑和外周器官（肠道、肺部）中广泛出现 α-Syn 病理变化，同时伴有 tau 蛋白病理变化。而 α-Syn 的遗传缺失能显著减轻这些由 PM2.5 引起的不良影响，这清楚地表明 α-Syn 是 PM2.5 这种环境神经毒性的关键介质。

第三，研究团队发现，来自全球不同来源（美国、中国和欧洲）的 PM2.5 会诱导 α-Syn预成型纤维（PFF）发生构象变化，从而形成一种独特的病理性变体——PM-PFF（PM2.5 诱导的 PFF）。PM-PFF 在细胞传代过程中保持稳定，并且相比于 PFF，PM-PFF 表现出路易体痴呆样致病特征，包括加速聚集、抗降解性增强、传播能力增强以及神经毒性增加，与在路易体痴呆中发现的 α-Syn 变体相似。当接种到人源化 α-Syn 小鼠体内时，这种 PM-PFF 优先诱导认知障碍，这与 PFF 主要诱导运动缺陷形成对比。大脑转录组分析显示，慢性 PM2.5 暴露和 PM-PFF 接种在人源化 α-Syn 小鼠中引发的基因表达特征与路易体痴呆（伴路易体痴呆和伴痴呆帕金森病）相似，而与无痴呆帕金森病并不相似，这突显了路易体痴呆特异性的致病轴。

这项研究提供了证据，表明了PM2.5 暴露与路易体痴呆（LBD）之间存在关联。PM2.5 的神经毒性作用似乎是由α-突触核蛋白（αSyn）介导的，暴露于 PM2.5 会产生一种致病性 αSyn 变体——PM-PFF，其与人类路易体痴呆中的 α-Syn 变体具有相似的关键特性。在小鼠中，PM-PFF诱导了认知缺陷和转录组变化，这些变化与人类路易体痴呆患者相似，但与无痴呆的帕金森病不同。这些发现确定了一种导致路易体痴呆发病的环境机制，并突出了 α-Syn 在其中的关键作用。该研究还揭示了 PM2.5 诱导的致病性 αSyn 变体 PM-PFF 可作为一个潜在的治疗干预靶点。总的来说，这些结果强调了进一步研究空气污染在神经退行性疾病中的作用以及其对公共卫生策略影响的重要性。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu4132