Adv Sci丨孙洋/陈红旗/程海波/凌亭生联合揭示结直肠癌新“刹车样分子”—KLK1

炎症性肠病患者 罹患 结直肠癌 的风险显著增加，但结肠炎 - 癌转化进程中的关键调控分子仍知之甚少 。

近日 ，南京大学 生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室孙洋团队 ，联合 上海 交通大学附属 第六人民医院陈红旗副主任医师 、 南京中医药大学程海波教授 和 江苏省中医院凌亭生教授 在 Advanced Science 杂志上发表题为 KLK1 as an epithelial-specific brake inhibits colorectal tumorigenesis by suppressing B1R-mediated fibroblast phenotypic transition 的研究论文，发现组织激肽释放酶1（KLK1）在结肠炎症和癌变过程中逐步下调，其补充能够维护肠黏膜屏障完整性，并抑制结直肠癌发生发展。机制上，KLK1通过调控B1受体介导的成纤维细胞表型转变和细胞外基质重塑发挥保护作用。该 研究发现了 结直肠癌新“刹车 样 分子”—— KLK1 ， 为炎症性肠病 的 防治及结直肠癌 的 化学预防提供了新靶 标 。

【 研究背景 】 ：

• 临床挑战 ：溃疡性结肠炎等 炎症性肠病 患者长期处于 慢性 炎症状态，肠屏障持续受损，癌变风险显著增加。

• 关键问题 ： 结肠炎 相关结直肠癌的发生机制复杂，尤其是上皮细胞与成纤维细胞间的相互作用尚未明确。是什么机制推动了 “ 炎症 → 癌症 ” 的转化？ 是否存在“刹车样”分子？

• 研究切入点 ： 组织激肽释放酶 （ KLK ） 家族在多种疾病中扮演重要角色， KLK1 是激肽 - 激肽释放酶系统的重要成员，广泛参与炎症调控。 KLK1 在结肠正常上皮细胞中高表达，但在 溃疡性结肠炎 和 结直肠癌 患者中逐渐降低，提示其 潜在的 “ 保护因子 ” 样作用 。

【 主要发现 】 ：

该 研究系统揭示了 KLK1 在炎症性肠病及结直肠癌发生发展中的关键作用 。研究发现，随着溃疡性结肠炎、腺瘤到结直肠癌的进展， KLK1 在血清和组织中的表达逐渐下降，其缺 失会导致肠道屏障受损、炎症加剧，并通过 KLK1-[Lys-des-Arg9-BK]-B1R-ECM 轴 促进成纤维细胞向促癌型表型转化。补充重组 KLK1 可有效修复黏膜屏障、维持肠道稳态，并显著降低炎症驱动和基因突变驱动的结直肠癌发生风险。

研究意义与展望

揭示 KLK1 是维持肠黏膜屏障和抑制 结肠 癌变的关键 “ 刹车 样 分子 ” 。
靶向 KLK1-[Lys-des-Arg9-BK]-B1R 轴 可 有效阻止炎症驱动的 结肠 癌变进程。
临床患者数据 提示 KLK1 水平下降与 结肠炎癌 进展密切相关 。
KLK1 有望成为 炎症性肠病 和结直肠癌 防治 的重要靶 标 。

值得一提的是， KLK 1 （注射用尤瑞克林 ， 国药准字 H20052065 ） 具备良好的安全性与应用前景 ， 目前 已获批用于卒中的 治疗 ，未来结合类器官、人源化模型及临床队列研究，有望推动 KLK1 相关治疗在炎症性肠病及炎症相关肿瘤中的个体化应用，为结直肠癌 的 防治 提供新策略。

作者团队

南京大学生命科学学院 周莉莎博士生 和 王美晶 博士、 刘顺吉硕士生 和江苏省中医院顾立梅博士为该论文的共同第一作者 ， 南京大学生命科学学院孙洋教授 、 上海 交通大学附属 第六人民医院 陈红旗 副主任医师 、 南京中医药大学程海波教授 和 江苏省中医院凌亭生教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507063

制版人：十一

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