阻断STING通路，为包裹性腹膜硬化症的治疗开辟新途径

包裹性腹膜硬化症（EPS）又称茧腹症，其典型特征是广泛的腹膜纤维化、腹腔粘连致使肠梗阻，通常还伴有腹膜增厚、硬化、钙化以及小肠包裹等表现。腹膜透析（PD），尤其是在并发腹膜炎的情况下，是诱发 EPS 的常见因素之一。EPS发病率不高，在不同国家和地区差异显著，全球范围为 0.3%～22.2%，但却是腹膜透析患者的灾难性并发症，预后极差，诊断后1年内死亡率约为 50%，长期随访死亡率高达 57%-74%，一直以来缺乏有效的治疗方法。

2025年8月，中山大学附属第三医院肾内科彭晖教授的腹透研究团队联合美国贝勒医学院胡兆永教授在中科院一区的Nature系列期刊Communications biology 在线发表了题为“Targeting STING to disrupt macrophage-mediated adhesion in encapsulating peritoneal sclerosis”的研究成果，该研究构建了一种改良的腹膜透析 (PD) 诱发的 EPS 小鼠模型，并探究了 STING 信号通路在EPS疾病进展中的作用。其研究结果表明，腹透环境下腹膜间皮细胞中 STING 的激活显著增加了巨噬细胞趋化因子 CCL2 的分泌，从而导致巨噬细胞浸润增强和病理性粘连的形成。靶向抑制STING 通路可作为缓解EPS形成的有效治疗策略。

为了构建贴近临床的EPS小鼠模型，作者将几种与腹膜透析相关 EPS 的高风险因素进行结合，包括腹膜透析液（PD）、SHS溶液暴露，及脂多糖（LPS）以模拟间歇性腹膜炎。既往研究中单用 SHS 进行造模时，需要长达 8 周才能形成 EPS，而新模型（PD+SHS+LPS）仅需 3 周就可形成显著的腹内粘连。

为深入了解 EPS小鼠腹膜组织中的转录组变化，研究团队对脏腹膜组织进行了bulk RNA测序，反卷积分析、流式细胞学及免疫组化揭示巨噬细胞在EPS小鼠腹膜组织中浸润显著增加。

随后作者发现经典的巨噬细胞趋化因子CCL2在间皮细胞中表达显著增加，为巨噬细胞多发性浸润的原因提供了解释。而bulk RNA分析则提示EPS小鼠腹膜组织中上调的基因富集于与细胞趋化和细胞质DNA感应相关的通路，尤其是cGAS-STING通路，体外实验也证实间皮细胞中cGAS-STING通路的激活可通过激活转录因子IRF3诱导CCL2分泌。

最后，作者在体内使用H151靶向抑制cGAS-STING通路激活，可有效减少CCL2分泌水平，改善巨噬细胞浸润及腹腔粘连，这些结果表明抑制间皮细胞中cGAS-STING通路的过度活化可作为防治腹腔EPS的潜在靶点。

抑制 cGAS-STING 激活可改善小鼠 EPS 形成（图源自Communications biology）

综上所述，该研究构建了一个快速成型的EPS小鼠模型，能够准确地再现EPS的关键组织学、影像学和临床特征。其研究结果表明，间皮细胞中cGAS-STING通路活化，通过转录因子IRF3诱导CCL2分泌，进而引发巨噬细胞募集，并促进粘连形成。使用H151靶向抑制cGAS-STING对预防EPS形成具有重要意义。

中山大学附属第三医院肾内科彭晖教授、美国贝勒医学院胡兆永教授为本文的共同通讯作者，肾内科博士研究生孙娟、孙宇翔、郭丹丹，以及超声医学科博士研究生叶火林为该文的共同第一作者。该研究工作受国家自然科学基金、广东省自然科学基金、中国慢性肾脏病管理创新计划等基金资助。

原文链接：DOI: 10.1038/s42003-025-08662-z

研究团队介绍

中山大学附属第三医院肾内科是国家重点学科和广东省临床重点专科，首批博士点授权学科，博士后科研流动站，目前是集医教研于一体的肾脏病诊治中心。彭晖教授的研究团队长期致力于腹膜透析相关并发症、慢性肾脏病肌少症及肾脏衰老的发病机制与防治研究，以第一作者/通讯作者在Sci Transl Med, Nat Commun（*2）, J Extracell Vesicles, J Am Soc Nephrol（*2）, Kidney Int，J Cachexia, Sarcopenia Muscle, Aging cell 等期刊发表SCI论文60余篇。彭晖教授的研究团队长期招收临床型博士后（住培并轨）和科研型博士后，依托中山大学雄厚技术平台，待遇优厚，欢迎临床医学、生物、生物信息学和大数据分析专业的博士毕业生应聘。

供稿：孙娟、孙宇翔

编辑：张笑浩

审核：成彩联；叶增纯

核定发布：彭晖

中山三院肾内科

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