Kidney Int丨吕林莉团队揭示肾脏集合管主细胞和闰细胞在缺血再灌注损伤时通过抑制铁死亡保护肾脏及其机制

急 性肾损伤（ Acute Kidney Injury ， AKI ）是临床常见的危重症 , 其中缺血再灌注损伤 （ I/RI ） 是重要诱因 , 然而目前除支持治疗外，尚无有效的治疗 药物 。 近期多项临床研究表明，心脏手术患者术后 24 小时尿液铁调素（ Hepcidin ）含量与 AKI 发生率呈负相关【1-3】，而血清 hepcidin 则未显示预测价值【4】，这一现象高度提示肾脏内源性 hepcidin 在缺血性 AKI 中发挥重要作用 ，然而确切机制尚不清楚。

近日，东南大学附属中大医院 / 东南大学肾脏病研究所 吕林莉 教授 团队在 肾脏病 领域期刊 Kidney International 杂志上以封面文章的形式发表了题为 Kidney hepcidin protects the collecting duct against ferroptosis in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury 的文章，研究团队发现肾脏集合管（ CD ）主细胞和闰细胞在缺血再灌注损伤（ I/RI ）时通过诱导hepcidin表达，以非经典ferroportin依赖的方式促进乳铁蛋白（ Lactoferrin ， Ltf ）介导的铁死亡抑制效应，从而有效发挥肾脏保护作用，改善肾脏功能和生存率【5】。

为了明确肾脏内源性 hepcidin 在 I/RI 时的表达和定位，研究人员构建了双侧肾 脏缺血 20min 和 32min 的轻 、 重度 AKI 模型，结果显示肾脏 hepcidin 随AKI损伤程度加重逐渐显著升高 。 有趣的是， 相较其它肾小管节段， hepcidin 主要定位于 CD 主细胞和闰细胞 ， 并呈胞质弥漫分布。与之一致，借助缺氧 / 复氧（ H/R ）模型，体外实验中 M-1 （小鼠皮质集合管细胞系）细胞 hepcidin 表达水平随着缺氧时间的延长而不断升高，提示表达于 CD 的 hepcidin 随 缺氧缺血损伤 反应性增加 。

为了进一步阐明缺氧缺血损伤时 hepcidin 在 CD 中的具体作用机制，研究人员将对照和敲降 hepcidin 的 M-1 细胞 H/R 处理后进行 RNA-seq ，测序结果提示可能影响铁死亡通路。通过一系列铁死亡相关检测证实 hepcidin 的缺失加重了 H/R 后 CD 细胞铁死亡程度。鉴于 CD 中缺失 hepcidin 的已知唯一受体 ferroportin ，研究人员通过 IP-MS 筛选出可能的互作蛋白 Ltf 。随后借助分子对接技术和 IP 证实 hepcidin 能够与 Ltf 直接互作，并且敲降 Ltf 后 hepcidin 在 CD 中的抗铁死亡作用被削弱。由此可见， Ltf 介导了 H/R 时 hepcidin 对 CD 细胞的保护作用。

随后，研究人员利用 Cre- loxP 系统和双侧肾盂注射腺相关病毒（ AAV ）技术，分别构建了 CD 特异性 hepcidin 过表达基因鼠（ Hepcidin KspKI ）和 CD 特异性 hepcidin 敲降鼠（ AAV Hep ）， 证实 CD 分泌的 hepcidin 通过稳定闰细胞 Ltf 减轻了 CD 细胞铁死亡程度，并促进其增殖能力。 值得注意的是，由于 CD 的 hepcidin 旁分泌作用和铁死亡级联效应，近端小管损伤也大幅度改善，从而缓解了肾功能恶化并 显著降低 小鼠死亡率。最后，腹腔注射外源性 hepcidin 重组蛋白（ rHepcidin ）也能够得到相似的治疗作用，虽然在改善小鼠死亡率方面 低于 内源性 hepcidin ，但仍为 hepcidin 治疗 AKI 的临床转化提供了可靠的 实验 依据。

综上所述，该研究打破 了对 hepcidin 传统 功能的 认知 ， 揭示了 CD 细胞 借助 Hepcidin/ Ltf 轴自主抵抗铁死亡的分子 新 机制。 该研究 不仅 发现了 集合管这 一既往被忽略的细胞单位 在 肾脏内源性 修复 中的重要 作用 ， 更 为 AKI 促修复 药物 治疗 提供了新的见解和靶点 ，具有重要的临床转化价值。

东南大学附属中大医院 / 东南大学肾脏研究所 吕林莉教授为本文通讯作者。东南大学医学院许卿博士，东南大学附属中大医院李作林医师为共同第一作者。

原文链接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(25)00490-9/fulltext

制版人：十一

参考文献

1 . Haase-Fielitz A, Mertens PR, Plass M, et al. Urine hepcidin has additive value in ruling out cardiopulmonary bypass-associated acute kidney injury: an observational cohort study.Crit Care. 2011 2011;15(4)R186. doi:10.1186/cc10339

2 . Ho J, Reslerova M, Gali B, et al. Urinary Hepcidin-25 and Risk of Acute Kidney Injury Following Cardiopulmonary Bypass.Clin J Am Soc Nephrol.Oct 2011;6(10):2340-2346. doi:10.2215/cjn.01000211

3 . Prowle JR, Westerman M, Bellomo R. Urinary hepcidin: an inverse biomarker of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass? Review.Curr Opin Crit Care.Dec 2010;16(6):540-544. doi:10.1097/MCC.0b013e32833ecdcc

4 . Prowle JR, Ostland V, Calzavacca P, et al. Greater increase in urinary hepcidin predicts protection from acute kidney injury after cardiopulmonary bypass.Nephrol DialTranspl.Feb 2012;27(2):595-602. doi:10.1093/ ndt /gfr387

5 . Xu Q#, Li ZL#, Zhang YL, Wu M, Shen AR, Tang TT, Li N, Zhang Y, Xue DD, Fu YQ, Liu BC, Lv LL*. Kidney hepcidin protects the collecting duct against ferroptosis in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury.Kidney Int.2025 Jun 26:S 0085-2538(25)00490-9

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