CMI | 通过大规模单细胞转录组数据揭示影响肿瘤浸润T细胞功能的代谢-表观调节新机制

在癌症治疗领域，基于 T 细胞的免疫疗法已展现出巨大的临床应用价值。然而，肿瘤内部存在多种免疫抑制因素，这些因素会使 T 细胞陷入耗竭等失能状态，从而对治疗效果产生不利影响。近年来，肿瘤内部特殊的代谢环境，如缺氧、营养物质匮乏、代谢废物累积等对 T 细胞的抑制作用，受到了越来越多的关注。尤其是线粒体，作为细胞代谢的主要场所，其功能状态与 T 细胞耗竭等表型状态密切相关。然而，由于肿瘤代谢环境具有高度的复杂性和异质性，基于线粒体代谢对 T 细胞功能命运的影响仍有待进一步阐释。

近日，北京大学生物医学前沿创新中心（ BIOPIC ） / 重庆医科大学张泽民院士研究团队在 免疫学期刊Cellular&MolecularImmunology发表了题为SARDHinthe1-CmetabolismsculptstheT-cellfateandservesasapotentialcancertherapeutictarget的研究论文。该研究聚焦于肿瘤环境中 T 细胞的线粒体代谢重塑，旨在探寻影响 T 细胞功能命运的关键通路和基因。研究以泛癌种 T 细胞的大规模单细胞转录组数据为基础，通过剖析肿瘤微环境对线粒体代谢通路和基因在转录水平的重塑作用，提出一碳代谢通路（ 1-C ）及其中的肌氨酸脱氢酶（ sarcosine dehydrogenase, SARDH ）可作为潜在的 T 细胞代谢检查点这一观点。研究结果表明，SARDH能够影响T细胞内相关代谢物的稳态平衡，进而影响T细胞内部的甲基化表观遗传修饰状态，最终调节T细胞信号通路活性及功能状态。干扰SARDH的表达能够优化TCR-T等细胞免疫治疗的效果。此外，研究还发现 SARDH 在 T 细胞中的表达可能受肿瘤组织中的一碳代谢转录失调以及肌氨 酸积累现象的调控，这进一步阐明了肿瘤内部代谢环境与 T 细胞功能命运之间的内在联系。

癌症对肿瘤浸润 T 细胞的代谢具有全局性影响。为全面、系统地解析肿瘤浸润 T 细胞的代谢重编程机制，该研究构建了大规模泛癌种单细胞转录组分析框架（如 图 1 所示）。研究团队对十余种癌症类型中 T 细胞的 114 条主要代谢通路进行了深入分析，比较肿瘤内部与正常组织来源 T 细胞在转录水平上的代谢差异。同时，综合 18 种癌症类型的 215,444 个 T 细胞的单细胞转录组数据，深入剖析线粒体代谢基因在 T 细胞亚类的表达情况，尤其关注其与耗竭性 T 细胞这一失能状态的关联。经过综合研究与分析，最终确定一碳代谢及其中的基因 SARDH 与 T 细胞失能高度相关。

图 1 线粒体代谢相关候选基因筛选的计算分析流程示意图

SARDH 在一碳代谢过程中发挥关键作用，它催化肌氨酸脱氢生成甘氨酸的反应，是肌氨酸代谢的核心步骤。研究结果显示， SARDH 在多个方面对 T 细胞功能产生抑制作用。它不仅抑制 T 细胞的激活和免疫效应能力，还限制 T 细胞的增殖、干性维持、迁移和肿瘤浸润等能力。基于肿瘤类器官和小鼠皮下荷瘤模型的系列研究表明，降低 SARDH 的表达能够有效延缓肿瘤生长，显著增加 T 细胞的浸润、增殖和细胞毒性。在靶向 MART-1 的人源 TCR-T 细胞中敲低 SARDH 的表达，可明显增强其清除黑色素瘤（ MAR T-1 ⁺ A375 ）的能力。

机制实验进一步揭示， SARDH 通过调控其底物肌氨酸的代谢来抑制 T 细胞功能。当 SARDH 缺失时，肌氨酸向甘氨酸的转化过程 会被阻断 。肌氨酸 / 甘氨酸相对浓度的改变可能影响其逆反应过程，导致该反应相关的代谢物 SAM 水平显著提高。 SAM 作为重要的甲基化供体，会影响多种表观遗传修饰。例如，研究中观察到，在降低 SARDH 表达的 T 细胞中， H3K79me2 修饰水平上升，这促进了 NF- κB 信号激活等相关基因的表达，进而通过这一代谢 - 表观机制提升了 T 细胞的功能状态。进一步实验表明，肌氨酸刺激可以诱导 T 细胞中 SARDH 的表达，这种负反馈机制可能与维持细胞内肌氨酸等物质的稳态有关。在多种癌症类型中，肿瘤组织中的肌氨酸水平高于正常组织，且肿瘤浸润 T 细胞中 SARDH 的表达也相对较高。这一结果提示，肌氨酸驱动的 SARDH 上调是肿瘤抑制免疫的重要机制之一，它与肿瘤微环境中的其他抑制性因素相互协同，共同加剧 T 细胞功能障碍。

综上所述，该研究综合运用多种研究方法，包括基于大规模泛癌种单细胞测序的 T 细胞代谢通路与基因表达分析方法、体内外功能实验以及深入的机制研究手段，系统且全面地揭示了 T 细胞代谢调控在其功能状态决定过程中的关键作用。研究成功鉴定出一碳代谢酶 SARDH 为 T 细胞潜在的代谢检查点。 SARDH 的表达可被肿瘤微环境中积累的肌氨酸诱导，在负反馈机制的作用下，加速甲基供体 SAM 的消耗，通过表观遗传学机制抑制 NF- κB 信号通路的激活以及 T 细胞的抗肿瘤功能（如 图 2 所示）。该研究深入剖析了 SARDH 在肿瘤微环境中通过代谢途径调控 T 细胞功能障碍的内在机制，为理解线粒体代谢在 T 细胞命运抉择和功能发挥方面的作用提供了全新的视角，同时也为优化现有的 T 细胞免疫疗法提供了重要的理论依据和支撑。

图 2 SARDH 通过代谢通路影响 T 细胞功能的机制模型

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01331-5

制版人：十一

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