广东
美通社消息，近日，由陆道培分子医学团队发起并主导，南昌大学第一附属医院、中山大学附属第一医院等34家署名机构，共71名专家合作完成的一项研究成果，在国际血液学知名期刊《Blood》在线发表。该研究首次系统揭示了在人群中广泛携带的小细环病毒（TTMV）将其基因组片段整合至人基因组，导致病毒基因与人维甲酸受体（RARA）基因融合，引发急性早幼粒细胞白血病（APL）的病毒流行病学、临床特征和关键分子致病机制。
APL通常由PML::RARA融合基因驱动。由于中国专家的卓越贡献，已经使经典型的PML::RARA-APL由最凶险的白血病成为首个可以通过无化疗（全反式维甲酸ATRA+砷剂）为主的治疗获得超过 90% 治愈率的白血病类型。然而，近年来研究发现，在人群中广泛携带的TTMV病毒，也可在特定情况下导致APL，即TTMV::RARA-APL，但其临床与生物学特性和发病机制一直未被揭示。
本次发表的研究成果共纳入了来自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，结合陆道培医院的白血病队列数据，系统揭示了这一组疾病的：临床流行病学特征、实验室检查、临床表现和治疗反应特点；通过病毒序列和进化分析，初步揭示了具有致白血病风险的TTMV毒株的序列和流行病学特征；通过基因组分析和实验验证，解析了从病毒基因片段整合到融合蛋白致病的关键分子机制；基于这些发现，首次绘制出TTMV导致APL的“分子致病机制模型”。
（病毒流行病学特征及主要分子机制）
TTMV::RARA-APL患者的细胞形态、免疫表型均与经典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要发生于儿童，并且是继 PML::RARA之后第二常见的 RAR 融合类型。
通过对患者来源TTMV序列与全球数据库比对，发现：大部分APL相关的TTMV病毒株不属于已定义的38个TTMV种，属于尚未被定义的病毒种；儿童与成人患者的病毒株分布存在差异，提示可能存在复杂的病毒-宿主互作机制。
本研究发现，TTMV的基因组片段以微同源重组机制整合到人基因组中，整合位点始终位于RARA基因内含子2。不同患者中整合的TTMV基因组片段长度不一，均未包括完整的TTMV基因组。本研究明确了TTMV的核心整合区域：包括病毒启动子区和ORF2的N端，约510 ~ 610 bp的连续序列。并进一步明确病毒启动子中通过RUNX1结合基序劫持髓系原始细胞优势表达的 RUNX1 来启动融合基因的表达，同时解释了致病毒株的髓系细胞的趋向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56个氨基酸，介导形成同源三聚体。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，对ATRA有剂量依赖性响应，但其转录激活能力弱于野生型RARA。已在临床病例中观察到，这些患者虽然初诊时通常对ATRA和其他化疗有治疗反应，但易快速累积耐药突变。
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