Cell Metab | 张永有/管栋印团队揭示遗传-营养互作在肝脏昼夜节律代谢调控中的核心作用

昼夜节律是生物体适应日夜环境变化的重要生理机制。虽然核心时钟基因（如BMAL1、CLOCK等）在节律调控中起关键作用，但越来越多研究表明，非经典时钟基因调节因子以及遗传变异和环境因素（如饮食）在节律调控中同样至关重要。然而，这些因素如何协同作用，尤其在外周组织（如肝脏）中调控代谢节律，尚不明确。

2025年8月25日，厦门大学张永有团队联合美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）管栋印团队在Cell Metabolism在线发表了题为“Genetics-nutrition interactions control diurnal enhancer-promoter dynamics and liver lipid metabolism”的研究论文。该研究发现，超过80%的肝脏节律性基因表达和染色质三维互作（enhancer-promoter interactions, E-PIs）受遗传与营养共同调控——这一比例远高于预期。换言之，个体的基因型决定了对不同饮食节奏的“敏感度”。

研究团队首先在人类和小鼠中发现，遗传变异（单核苷酸多态性，SNPs）可显著影响肝脏基因的昼夜表达模式。例如，脂滴形成关键基因PLIN2仅在携带特定基因型（AA型）的人群中呈现节律性表达，而在其他基因型人群中则无明显波动。这意味着若忽略遗传背景，许多节律基因在群体水平上易被“平均效应掩盖”，从而被忽视。

为深入探究其机制，团队选用两种遗传背景差异显著的小鼠品系（C57BL/6J 和 129S1/SvImJ），比较它们在正常饮食与高脂饮食条件下肝脏转录组、代谢物和三维基因组的动态变化。结果令人惊讶：绝大多数节律基因的表达模式高度依赖于“遗传背景 × 饮食”互作，而非仅由环境或遗传单一因素决定。

更引人注目的是，通过染色质互作分析（ChIA-PET），研究者发现雌激素相关受体γ（ESRRγ）作为一类非经典生物钟调控因子，在该互作机制中发挥核心作用。ESRRγ通过调控增强子-启动子的动态互作，影响脂代谢、尿素循环、氨基酸代谢等关键通路的时序性表达。

在人类脂肪肝样本中，团队进一步证实：与节律基因表达相关的遗传变异显著富集于增强子-启动子互作区域，并与血脂、胆固醇、载脂蛋白等代谢性状密切相关。这表明这些“节律SNP”不仅影响基因表达的时间模式，还可能直接参与代谢疾病的发病机制。

本研究首次系统揭示遗传-营养互作（G×E）在肝脏昼夜节律代谢调控中的核心作用，并指出ESRRγ作为桥梁因子在该过程中的关键地位。这些发现不仅深化了对代谢疾病个体差异的理解，也为未来开展基于遗传背景的个性化时间干预策略（如择时饮食、择时用药）提供了科学依据。研究为我们理解个体差异在时间生物学中的作用提供了新视角，也解释了为何同是“8小时进食制”（TRE），有些人减肥效果显著，而有些人却无效——这可能源于基因型差异导致对进食时间响应不同。

未来，我们或许不再笼统推荐“早吃好、晚吃少”，而是通过基因检测为每个人定制最合适的进食与用药时间表，真正实现“时间精准医学”（precision chronotherapy）。

本研究的第一作者为厦门大学博士研究生周迪姝和贝勒医学院陈瑛博士，通讯作者为张永有博士和贝勒医学院管栋印博士。

厦门大学张永有课题组利用AI辅助多组学技术开展肿瘤代谢、组织再生（抗衰老）及生物材料相关研究。课题组长期招收细胞生物学、生物材料、药物化学和生物计算等方向的助理教授、博士后和研究生，欢迎有志之士（尤其对交叉学科感兴趣者）咨询和加入。实验室信息请参见：https://life.xmu.edu.cn/info/1039/2095.htm

贝勒医学院管栋印教授课题组致力于开发和应用生物信息学、功能表观基因组学及基因编辑组学技术，利用小鼠模型和类器官研究肝脏疾病中的代谢时空调控，长期招聘优秀博士后，并欢迎学术交流与合作，诚邀学生学者交流访问！实验室信息请参见：https://guan-lab.com/home

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.07.010

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