迁移体研究十周年：清华大学俞立教授综述迁移体的生物发生、生理功能及疾病意义

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2015 年，清华大学俞立教授团队在Cell Research期刊发表论文【1】，首次发现了细胞中的一种新型细胞器——这是一种大的膜包被结构，其中包含了数量不等的小囊泡，形似打开的石榴，由于其形成依赖于细胞迁移，因此被命名为迁移体（Migrasome）。

十年来，学术界对于迁移体的认识有了显著提高。研究人员已经阐明了迁移体生物学的关键方面，包括其生成机制、在细胞生理中的作用以及在各种疾病中的影响。与此同时，用于迁移体分析的工具包的开发，使这些结构从单纯的显微镜奇观转变为新兴领域中的核心角色，对细胞生物学、发育生物学、免疫学和疾病病理学产生了重大影响。

在迁移体研究十周年之际，俞立教授在Cell Research期刊发表了题为 ：A decade of migrasome research: biogenesis, physiological functions, and disease implications 的综述论文【2】。

该综述全面总结了当前对迁移体生物学的见解，特别关注其形成过程中的分子机制以及已确定的细胞和生理功能。此外，该综述还强调了迁移体研究中面临的挑战和尚未解决的问题，这些问题将继续塑造并推动这一令人兴奋的研究领域的未来发展。

2015 年，俞立团队在 NRK 细胞中发现，细胞迁移时尾部拖着长丝，末端缀着形似打开的石榴的膜包被结构，并将其命名为迁移体（Migrasome）。其具有独特的结构，膜包被结构内包含了大量的腔内囊泡，通过长丝状的回缩纤维与细胞相连，其富含死跨膜蛋白 Tspan4 及鞘磷脂，形成特殊的四跨膜蛋白富集微结构域（TEM）。

迁移体最初因其复杂的结构以及与纤毛（首个被认可的细胞器）在拓扑结构上的相似性而被归类为细胞器。但后续的研究显示，迁移体经常从细胞上脱落并释放到细胞外环境中（例如血液）。脱落的迁移体与细胞外囊泡（EV）具有关键的共同特征，这促使人们重新评估迁移体是否应重新定义为细胞外囊泡而非细胞器。更复杂的是，近期的研究表明，迁移体还充当局部胞吐平台，使得迁移体在通过回缩纤维与细胞相连时也能释放分泌蛋白。这种双重行为凸显了迁移体的两种不同角色：当附着于细胞时，迁移体促进局部分泌；一旦脱落，它们则表现出类似于细胞外囊泡的特性。

鉴于这些观察结果，将迁移体简单地归类为细胞外囊泡或局部胞吐位点可能过于简单化了。它们独特的既能充当分泌枢纽又能作为细胞外载体的能力表明，将迁移体定义为参与细胞间通讯的特化细胞器可能更准确。

不同细胞类型中的迁移体

迁移体及其他细胞外囊泡的特征

迁移体的生物发生机制分为三个不同的阶段：由 SMS2 斑点的组装触发的成核阶段；由 PIP5K1α-Rab35-整合素信号轴协调的成熟阶段；以及由 TEM 形成促进的扩展阶段。

迁移体中的内容物可分为五类：分泌囊泡、受损线粒体、mRNA、病毒以及凝血因子。

迁移体通过多种机制参与多种生理过程：a. 局部分泌信号分子；b. 通过分离的迁移体靶向传递信号线索，有助于在胚胎发育、血管生成和免疫反应期间形成空间定义的信号中心和梯度；c. 在相邻细胞之间转移蛋白质和 RNA，促进细胞间通讯；d. 在应激条件下通过排出受损细胞器来维持细胞内稳态；e. 吸收并靶向递送凝血因子以促进凝血。

自迁移体被发现以来，十年已过，对其生物发生、生理功能以及与疾病的相关性开展的研究，已将最初的一个奇特观察转变为一个新兴的研究领域。然而，尽管取得了这些进展，这个尚处于萌芽阶段的领域在继续发展过程中仍面临诸多重大挑战。

当前检测和分析迁移体的方法仍显不足。 在活体中对迁移体进行显微镜观察仅限于一组狭窄的窗口，深度和视野有限，使得大部分组织无法进行分析。推进显微镜技术以实现更深入、更广泛和更灵活的成像至关重要。同样，当前的标记方法，尤其是用于体内研究的方法，很大程度上依赖于识别迁移体表面富集蛋白的抗体。然而，基于抗体的标记由于其在体内与各种细胞和蛋白质的相互作用，存在产生假象的风险。一种更可靠的方法是开发动物模型，在其中将荧光标签敲入以标记迁移体标记蛋白，从而确保精确标记，同时不干扰迁移体的形成或功能。

另一个重大挑战是分离迁移体。 虽然基于抗体的方法在从特定细胞类型中分离迁移体时能够达到相对较高的纯度，但这种方法依赖于在特定条件下，某种细胞类型主要产生迁移体而非其他外泌体的知识。这种方法仅适用于有限的情况，例如在健康小鼠血液中的神经迁移体，其中已证明大型细胞外囊泡部分主要由迁移体组成。由于缺乏与其他大型细胞外囊泡不同的迁移体特异性表面标志物，因此无法开发出高度特异性的分离技术。因此，鉴定迁移体特异性标志物并基于它们设计分离和分析方法是当务之急。此外，目前从实体组织（如器官和肿瘤）中分离迁移体的操作流程尚不完善，这阻碍了对其在这些环境中生理功能的研究。解决这些方法上的空白对于推进迁移体研究及其在生理学和疾病中的应用至关重要。

除了方法学上的挑战，关于迁移体的一些基本问题仍未得到解答。 其中一些空白是由于技术限制造成的，而另一些则仅仅是因为被忽视了。回答这些问题可能会极大地增进我们对迁移体的理解。关键的未知因素包括迁移体在体内的细胞起源、丰度、分布、动态变化、命运和半衰期。系统地绘制这些参数可能需要多个研究团队经过一段时间的共同努力。然而，某些方面，比如迁移体在循环系统中的行为，可能通过有针对性的研究相对快速地绘制出来。建立这样一个“迁移体图谱”将为理解它们的生理作用和疾病相关性奠定基础。

鉴于脱落的迁移体会导致显著的细胞质量损失，其形成过程很可能受到严格控制。 目前的研究支持这一观点，但大多数关于迁移体生成的研究都集中在潜在的分子机制上，而非其形成的调控机制。在信号转导的概念框架内理解迁移体的调控是必要的。这包括确定触发迁移体形成的外在和内在因素，这些信号如何被细胞识别和处理，以及它们最终如何激活核心迁移体生成机制。破译这些调控机制不仅能够开发出更精确的遗传模型来研究生理功能，还为迁移体生成的靶向操控以用于治疗应用提供了可能。

目前的证据支持迁移体在多种疾病中发挥重要作用的观点。 对其生理功能的不断深入理解为探究其与疾病的相关性提供了宝贵的框架。近期关于迁移体在免疫系统中的研究表明，鉴于免疫功能在大多数（如果不是全部）病理状况发展中的核心作用，它们可能会产生深远的影响。由免疫功能障碍直接导致的疾病，例如自身免疫疾病和免疫缺陷，以及免疫调节是关键因素的疾病（包括癌症进展和传染病），都为进一步研究提供了充满希望的途径。

随着该领域的发展，迁移体的治疗潜力可能愈发凸显。 理论上，迁移体可以被“解读”以提取疾病特异性信息，使其成为诊断和预后的重要工具。而疾病相关的迁移体生成异常也可以被“纠正”，以恢复正常功能并治疗与迁移体相关的疾病。此外，由于迁移体主要在生物体层面发挥细胞间通讯系统的作用，它们可以被重新利用作为治疗药物的递送载体。成功利用迁移体的治疗潜力将标志着该领域的重大变革，因为一项发现的最终影响是通过其实际应用来衡量的。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/cr2014135

2. https://www.nature.com/articles/s41422-025-01153-0