爱玩摇滚的诺奖得主，向癌症发起“甜蜜复仇”丨浦江大师讲坛

一谈起癌症治疗，人人常想到的是化疗。它可以暂时延长病人生命，但也有不小的副作用，会给患者的身体机能带来伤害。

“免疫疗法能让部分癌症病人被治愈，这被称为是‘癌症的青霉素时刻’。明年我们将和Henlius（上海复宏汉霖生物制药）合作，启动首个人体临床试验。”2022年诺贝尔化学奖得主、美国国家科学院院士、ACS Central Science 期刊主编卡罗琳·露丝·贝尔托齐（Carolyn Ruth Bertozzi）在演讲中透露。

在她所开创的生物正交化学领域，活体细胞糖分子标记难题取得了重大突破。该技术使癌细胞靶向成像和药物递送成为可能，直接推动癌症免疫疗法发展，有望为癌症患者的治疗带来新希望。

8月25日，第十二期“浦江科学大师讲坛”在复旦大学相辉堂举行。以“甜蜜的复仇：癌症免疫治疗中的‘去糖’行动”为题，贝尔托齐与上海市高校及中学师生代表面对面畅谈。这也是她第一次来到上海，来到复旦。

破解细胞的“糖衣”秘密，癌症治疗有了新方向

1986年，当贝尔托齐还在哈佛大学化学系读本科时，了解到“细胞上都覆盖有糖衣”这一知识。课后，她追问教授为什么人类细胞需要这样一层糖衣，但教授只是解释糖衣能起到“保护”作用，就像巧克力糖豆一样。

后来的研究让她发现情况远要复杂得多：“复杂的糖链其实包含了很多生物信息。”她惊叹于糖分子的结构：人类细胞的表面看上去更像是地球表面，而非巧克力糖豆。细胞表面的复杂糖链则像地球表面的植被一样，有的像森林，有的像草原，且一直处在运动状态。

细胞表面的这些糖链，究竟有什么作用？贝尔托齐解释，它就像是细胞所使用的一种“语言”，可以和其他细胞去进行沟通。

21世纪前后，贝尔托齐所带领的实验室团队发现细胞表面的糖分子和疾病是有关联的。换言之，癌症患者的细胞表面的糖是会变化的，且这种改变取决于病人情况、癌细胞种类。

与健康的细胞相比，癌细胞表面的唾液酸（sialic acid）含量显著增加。唾液酸会与人体免疫细胞上的Siglec结合。Siglec作为抑制性免疫检查点受体，会终止免疫细胞的清除作用。免疫系统在“糖衣”的迷惑下，误认癌细胞是“正常细胞”，从而将其“放过”。

为解决这一问题，贝尔托齐所带领的团队决定从癌细胞表面的的唾液酸下手。团队研发出一种专门针对癌症的抗体药物，能像除草机一样把癌细胞表面的唾液酸清除干净。失去“伪装”的癌细胞，更容易被免疫细胞识别和杀死。

活细胞所处的环境复杂而脆弱，如何对特定的生物分子（比如细胞表面的糖）进行追踪和修饰是个难题。贝尔托齐在2003年提出了“生物正交化学”这一概念。有了“生物正交连接”后，就如同有了一个“手柄”，可以使用生物正交反应，将另一个功能模块高效、专一地“点击”连接到抗体上，从而构建出均一的、功能性的治疗药物。

贝尔托齐说，团队研制出的免疫疗法能让一部分癌症患者被治愈，比如黑色素瘤，就是很有可能被免疫疗法给治愈的。“黑色素瘤、肺癌等突变度高的癌症，其癌细胞表面存在更多受体，因此响应度远高于卵巢癌、乳腺癌等低突变度癌症。”她解释。

“这个疗法已在癌症动物模型以及相关的自身免疫疾病项目中验证，我们还在大型动物（比如猴子）中测试了这些候选药物的安全性。现在，我们已经准备好进行首次人体临床试验，这是最终的考验。”

诺奖得主的B面：曾经“厌学”的摇滚键盘手

现场有中学生提问时表示，高中化学枯燥乏味，似乎只能靠死记硬背应付考试。对此，贝尔托齐深表同感：“我也是到大二接触有机化学，才真正领略到化学的魅力。”

她打了个比方——化学前期“无趣”的学习，恰似运动员的基础体能训练。她建议学生保持耐心：现阶段看似无意义的刷题，实则在潜移默化中锻炼你的化学“肌肉”。

对于大多数人关心的AI对化学科学的影响，贝尔托齐认为，若研究者仅依赖高性能计算机预测蛋白质结构，却不愿走进实验室用显微镜亲自观察，便很难取得突破性进展。

“我非常庆幸在我选择人生道路、开始发展事业时，社会给女性的机遇开始增多。”贝尔托齐说，当她爱上有机化学时，正是上世纪80年代，那时美国对女性进入科学领域的限制正在被逐步打破。

贝尔托齐的父亲是MIT物理学教授，有三个女儿，全部都出生在60年代。那个年代的女孩常常被灌输“女生不适合学理科”的观念，但她的父亲则鼓励女儿们勇敢逐梦科学。“他说，如果我们想做科学家， 那就去做。”

如果有年轻学生对科学感兴趣，无论是化学、生物还是物理，都会让贝尔托齐感到兴奋。“因为我觉得科学对人类有极大益处，话虽如此，我还是认为学生应追随自己的热爱，除了科学之外还有很多方式可以为世界作贡献。”她笑言，如果没学化学，大概率会去学音乐，成为音乐家。

生活中的贝尔托齐是个音乐爱好者。她从小学弹钢琴，两年前开始学弹贝斯——美国化学会出版部在她担任ACS Central Science主编十周年时送了她一把电贝斯作礼物，她带回家后看着YouTube开始了自学。

在哈佛期间，她就曾任重金属乐队 “Bored of Education”（厌学）键盘手，与后来成名的摇滚巨星汤姆·莫雷洛并肩演出，靠乐队收入支付学费，并赢得常春藤联盟乐队比赛冠军。

现在的贝尔托齐又组了自己的摇滚乐队，自己任贝斯手，剩下成员多是她在伯克利的科学家朋友：一位是生物物理学家负责键盘；一位是生物科技企业家负责打鼓；一位材料科学家负责弹吉他。她给乐队起了个幽默的名字，叫“Almost Pretty（差点好看）”，“因为成员们的年纪都偏大”。

对她而言，玩乐队是一种创造性的释放，和科学有诸多相似之处。“在团队演奏时，你必须学会倾听而不是单纯自我表现，要学会和其他人协作，创造整体大于部分的结果。”