致敬时代 | 每50人就有1人携带这个潜在致命突变！从“无药可医”到多款疗法问世，它的治疗何以一鸣惊人？

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。

四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。

每50个人里，就有一个人的体内隐藏着可能致命的SMN基因突变。

SMN

直到近10年，三款SMA创新疗法获批问世，才给SMA患者及其家庭带来了新的希望。值得一提的是，它们分属反义寡核苷酸（ASO）疗法、基因疗法以及口服小分子疗法，不同的治疗模式和作用机制，也给患者带来多样化的治疗选择。药明康德也很荣幸能与产业同道并肩，为攻克这一顽疾贡献力量，见证多年科学深耕为患者带来的改变。

图片来源：123RF

破除“百年未解之谜”

1891年，奥地利神经病学家吉多·韦德尼（Guido Werdnig）在一项病例描述中，提到了两名从10个月左右就开始虚弱的婴儿兄弟，这也是学界首次报道SMA。作为罕见病中的“常见病”，大约每6000-10000名新生儿中，就有一名SMA患者。

接下来的100多年里，虽然人们陆续发现了多种SMA亚型，却一直没找到病因。

直到20世纪，人类遗传学领域取得了重大进展，也磨出了能划破SMA神秘面纱的“宝剑”。

1990年，研究人员摸排出了SMA致病基因的大概位置。5年后，法国遗传学家朱迪思·梅尔基（Judith Melki）和她的团队通过一种称为“定位克隆”的技术，看清了它的真面目。

现在我们知道，在人类的5号染色体上，存在两条几乎一模一样的基因。其中，靠近端粒一侧的基因叫做

SMN1

SMN2

SMN1

SMN2

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图片来源：123RF

SMN1

SMN2

但这些基因层面的发现，也为SMA的病因治疗指明了方向——要么修好

SMN1

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首款SMA疗法诞生

率先取得突破的，是第二个方向。

本世纪初，科学家们关注到了一类叫做ASO的技术的潜力。ASO是一种寡核苷酸疗法。这类药物分子能够直接与基因转录而出的mRNA通过碱基配对结合，从而影响mRNA的代谢过程、调节基因的表达水平。这个概念早在1978年就被提出，但直到世纪之交，相关技术平台才逐渐走向成熟，让ASO疗法的研发得以势如破竹。

2006年，马萨诸塞大学医学院的拉温德拉·N·辛格（Ravindra N. Singh）教授的团队有了关键发现——在

SMN2

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同一时期，Ionis Pharmaceuticals公司正在和学术界展开合作，研发能够治疗SMA的ASO药物。经过不懈的筛选，他们最终于2008年开发出了一款代号为“ASO 10-27”的分子。这款分子具有很强的活性，可以抑制住“ISS-n1”的作用，恢复

SMN2

这款药物后来被命名为nusinersen（诺西那生钠），并在临床试验中取得了出色的效果。2016年8月，nusinersen的3期临床试验中期分析结果公布，达到了主要临床终点。在122名不到6月龄就出现SMA症状、且在7月龄之前得到诊断的SMA患者中，经过治疗的患者运动神经元状况有了显著改善。

2016年12月，nusinersen在美国获批上市（商品名：Spinraza），适用于SMA儿童和成人患者；2019年，这款药物也在中国获批上市。

首个SMA基因疗法来了

而在“修好

SMN1

2008年的一个夜晚，美国俄亥俄州的药物递送专家布莱恩·卡斯帕（Brian Kaspar）的博士后凯文·福斯特（Kevin Foust）兴奋地来到导师办公室，告诉他自己取得了突破。

在动物的大脑中，存在一种叫做血脑屏障的组织。它可以阻止有毒有害物质进入大脑，能起到一定的保护作用。但它也会阻碍一些大体积的药物进入脑部，从而限制了脑部疾病的治疗。

福斯特发现，一种叫做AAV9的腺相关病毒能够成功穿越小鼠血脑屏障，并分布在整个中枢神经系统中。当时，AAV9是他们计划使用的一种基因疗法载体，它能装载正常的基因，送往治疗的部位。而穿透血脑屏障的特性，让AAV9有着治疗神经系统疾病的巨大潜力。经过一番热烈的讨论，他们一致决定，要用这项技术挑战的第一个疾病是——SMA。

他们的设想是让AAV9载着健康的

SMN1

他们先是在小鼠SMA模型中进行实验，发现本应早早夭折的小鼠，竟奇迹般地延长了生命；在猴子模型中也观察到了同样的结果。

2013年，卡斯帕与几位生物技术领域的企业家一道，创立了一家名为AveXis的基因疗法公司，并获得了俄亥俄州立大学附属的全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）对基因疗法的授权。2014年，这一代号为“AVXS-101”（也叫OAV101，通用名onasemnogene abeparvovec）的疗法正式开启临床试验。

截至2017年8月，接受治疗的所有15名患者，100%都活过了20个月，且不需要永久性的通气辅助！相比之下，历史数据中能达到这一里程碑的患者比例仅为8%。在接受高剂量基因疗法的12名儿童中，有11名能“无协助”地坐着，11名能够通过嘴巴进食，并能够说话，2名甚至可以独立行走。

2018年，诺华（Novartis）公司宣布收购AveXis，并获得了生物技术新锐REGENXBIO的基因疗法技术平台的独家许可，用于推动包括AVXS-101在内的创新基因疗法的研发。2019年5月，这款疗法获上市（商品名：Zolgensma），用于SMN1双等位基因突变的SMA儿童患者（2岁及以下）的治疗。这是第二款获批的SMA疗法，也是治疗SMA的首个基因疗法，更是基因疗法领域的一大里程碑事件。

SMA小分子口服疗法横空出世

为满足患者对“更简单、更便捷疗法”的需求，在ASO疗法和基因疗法之余，科学家们也在同时寻找能够治疗SMA的小分子疗法。

在这一领域，PTC Therapeutics公司的科学家们是当之无愧的先锋。他们率先提出了可以利用小分子药物来调节基因剪接的概念。由罗氏旗下基因泰克公司（Genentech）和PTC Therapeutics公司以及SMA基金会联合开发的risdiplam（利司扑兰）就是此类创新疗法的一个成功案例：由于小分子的特性，它能够直接穿透血脑屏障进入中枢神经系统，靶向SMN2基因的前体mRNA，让这条原本不堪大用的后备基因也能生产出更多完整长度的SMN蛋白。

在两项关键性的临床试验中，risdiplam的表现十分惊艳：在2-7个月大的婴儿型SMA患儿中，治疗组中41%的患儿可以在无辅助情况下保持坐姿5秒以上，这是未接受治疗患儿无法达到的发育里程碑。此外，81%的患儿在接受治疗23个月后无需接受永久性通气就能够生存（和任由疾病自然发展的患儿相比，这是非常显著的改善）。在2-25岁的晚发型SMA患者中，治疗组患者1年后平均运动功能评分提高1.36，而安慰剂组患者评分下降0.19。

2020年8月，（商品名：Evrysdi），用于年龄在2个月以上的婴幼儿和成人SMA患者；2022年5月，risdiplam新适应症申请再获FDA批准，适用范围扩大到了2月龄以下SMA患儿；2025年2月，新的剂型——risdiplam片剂也获FDA批准，适用于2岁及以上且体重高于44磅（约20公斤）的幼儿和成人SMA患者。这是首款获得FDA批准治疗SMA的口服疗法，让用药过程更加便利，开创了SMA治疗的口服时代。2021年，该疗法也在中国获批上市，并在2023年获批新适应症，适用范围从2月龄以上扩大到了16日龄及以上的SMA患者。

飞速发展的25年，见证SMA疗法的“一鸣惊人”

从百年谜题到厘清疾病背后的原因，从无药可用到三款新药获批，SMA治疗领域可谓“不鸣则已、一鸣惊人”。回到本世纪初，这些疗法取得的突破性成果都是人们难以想象的。而近25年，得益于这个医药技术突飞猛进的时代，越来越多的好药、新药正加速向SMA等罕见病患者飞奔而来。

为了进一步满足未竟需求，产业圈的探索仍在继续。当下还有数十款针对SMA的新药正处于积极的临床研究中，有望在未来造福更多病患。也正是整个医药产业的薪火相传，才为后世打开了一扇攻克罕见疾病、延续生命的大门。

作为创新的赋能者，成立25年来，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速各种创新疗法的问世，造福病患。在本文的最后，让我们再次向那些为SMA治疗领域付出心血的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界的各位同仁一道携手共进，早日找到更多疾病的治愈答案。

参考资料（可上下滑动查看）

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