熬大夜的严重后果：全脑氧化，线粒体疯狂开裂，变小又变少

睡或者不睡，看似可以自己决定，但实际并不是。

一个健康的人不会一直清醒，也无法永久沉睡，我们的生命就像被强制约束在两者之间。无论我们设法更靠近哪一端，似乎都离死亡近了一些。

除了徘徊在清醒和沉睡之间，大部分生命还有一项不得不进行的活动：有氧呼吸和能量代谢。如果你询问有氧呼吸和睡眠之间的联系，一些人会说它们是维系生命的基础活动。但如果你问英国牛津大学神经回路与行为中心(CNCB)的主任格罗·米森伯克(Gero Miesenböck)，他会告诉你：有氧代谢是需要睡眠的根本原因。

米森伯克拥有十分出彩的科研履历。早在 23 年前，他的研究团队就率先在光遗传学领域取得突破：他们将一组视蛋白基因导入了大鼠的神经元，结果发现用光照射这些改造后的神经元，可以让它们发出电脉冲。数年后，他和同事又将光敏离子通道植入果蝇大脑深处，并用光精确刺激其中的两个神经元来控制果蝇飞行。这些都显示了光遗传学彻底改变神经科学研究的潜力。

如今，随着光遗传学在神经科学领域的广泛应用，它几乎揭示了大脑的所有功能：感觉与运动，动机与学习，以及沟通与决策等。从 2012 年开始，米森伯克作为光遗传学的先驱之一，成了各大科学奖项的常客。“光遗传学”也成了诺贝尔奖的热门候选学科，或许未来还将为他的履历再添辉煌的一笔。而另一边，米森伯克又带着他的长期实验伙伴——果蝇，深入到了睡眠研究中。

睡眠倒计时

人类有很多睡眠习惯，比如到点会犯困，以及平时睡不够就要周末补觉。目前一个被普遍接受的理念是，睡眠由两个生理学过程控制，分别是生物钟(也称为昼夜节律)和睡眠稳态系统。

人体的主生物钟是下丘脑的视交叉上核，它可以接收视网膜传来的光信号，让我们的昼夜节律与周围环境相统一。与此同时，它会进一步协调身体器官和组织中的生物时钟，让我们可以跟随昼夜节律调整睡眠、昼夜代谢和免疫反应等。

睡眠稳态系统主要控制睡眠强度和时间。比如，你因一周工作严重缺觉，睡眠稳态系统就会在周末制造睡眠反弹，让你睡更长时间，得到充足的休息。在果蝇体内，这个系统中的关键脑区名为背侧扇形体(dorsal fan‑shaped body，dFB)。一部分科学家认为，人脑中的腹外侧视前区(VLPO)具有相似的功能。

研究人员之间的另一个共识是，人、小鼠等哺乳动物和果蝇在睡眠控制和调节上具有高度保守性。虽然乍一看，人和果蝇的睡眠环境截然不同：同样是每天需要约 8 小时的睡眠，人睡觉时需要安全、安静的环境，而果蝇只是在一个地方安静地静止。

科学家注意到，dFB 开始兴奋时，果蝇睡眠就开始了。这个脑区会向果蝇大脑的其他脑区发送睡眠信号，诱导果蝇入睡。6 年前，在一篇发表于《自然》(Nature)的论文中，米森伯克和同事发现，dFB 就像是睡眠的坚定守护者。白天大脑清醒时，大部分神经元都十分活跃，它们会摄入能量，传递神经信号，对外界刺激作出精确的反应。但在这一期间，dFB 中的神经元却会受到抑制，极不活跃——这般逆向操作就像是一个倒夜班的人，但一到睡觉的点，dFB“上班了”，它就会启动睡眠。

精密的传导

dFB 引发睡眠的整个过程，像是一条精确的传导链条。白天，果蝇会摄入大量食物，为神经元提供充足的能源物质，神经元中的线粒体代谢这些能源物质，主要是经由氧化呼吸链中的 4 个复合体(见下图)传递氢和电子，合成大量可以直接使用的 ATP。dFB 神经元也会如此。

但关键在于，dFB 神经元在白天极不活跃，消耗的ATP不多，因此这些ATP就会剩余，然后越积越多。这有点像排队上下楼梯的过程，最前方的ATP无法被及时消耗，堵在了那里，整个氧化呼吸链就会堵塞，长时间停滞。这时，在呼吸链中容易泄漏电子的复合体 3，就会更容易将电子泄漏出去。这些电子会被氧气接收，形成超氧化物(O2-)——这也是睡眠倒计时的起始点。

完整的氧化呼吸链，也称为电子传递链，存在于真核生物的线粒体中。图片来源于维基百科

其实，这种拥堵带来的氧化压力仍在 dFB 的掌控之中。这种压力会在dFB神经元内一直传递，直到拨动一个新的开关——位于细胞膜上的一种电压门控钾离子通道。具体而言，这种氧化压力会作用到离子通道上的一种酶上。

这种酶一直会和 NADPH(还原型辅酶 Ⅱ，在很多反应中负责传递氢)结合，但当 NADPH 被氧化成 NADP+，这个酶就会发生改变。这个改变是决定性的，它会让这种钾离子通道长时间打开，提高 dFB 神经元的自发放电频率，让 dFB 神经元进入活跃状态。这是，dFB 神经元会向其他脑区发送信号，让它们开始休息，果蝇就进入了睡眠。

全脑氧化

然而，如果困意袭来却无法按时睡觉，会如何呢？今年 3 月和 7 月，米森伯克的团队再次在《自然》上发表了两篇论文，为 2019 年的研究补充了更多细节，也揭示了睡眠剥夺(或者熬夜)对大脑的伤害。

在今年 3 月的研究中，他们发现 dFB 神经元线粒体产生的超氧化物会率先氧化细胞内部的不饱和脂肪酸。他们分析了近 3000 个果蝇的大脑神经元，发现睡眠剥夺 12 小时(相当于熬一个通宵)后，神经元细胞膜表面的 380 种甘油磷脂中有多达 51 种的数量会增加或减少了两倍以上。

图片上面为细胞膜，下方为甘油磷脂。后者是细胞膜的主要组成成分，其容易因为超氧化物而氧化。图片来源于 Opossum58/维基百科

如果是正常休息，果蝇大脑中数量最多的 4 种甘油磷脂的脂肪酸链均是长链且高不饱和状态(双键数平均为 5 个，最高有 12 个)。然而，一旦经历睡眠剥夺，主要的甘油磷脂种类会变少，它们的脂肪酸链不仅会变短，且双键数量也会明显减少(平均双键数只有 2 个)。

图片直观展示了休息和睡眠剥夺的情况下，果蝇大脑中的甘油磷脂的变化，从左图中休息状态和睡眠剥夺的对比可以看出，非常多种甘油磷脂的数量减少了，只有少数几种增加了。右边的两个图也显示了这种变化，图片来源于今年3月发表于《自然》的论文

也就说，熬大夜会让甘油磷脂多样性变少、脂肪链变短，这会导致细胞膜的刚性变差，抗氧化能力显著下降。这些都是超氧化物破坏的结果，暗示果蝇大脑已经进入了全脑氧化的状态。

清醒时，大脑中大量活跃的神经元都在快速氧化供能，但会有电子泄漏，造成氧化，但不像 dFB 这么明显。因此，当 dFB 因氧化压力大促进睡眠时，也会让大脑的其他区域开始休息和修复，避免出现严重的氧化。

这项研究也揭开了撬动睡眠的“真凶”——4-氧代-2-壬烯醛(4-ONE)。研究人员发现，被氧化的甘油磷脂会生成脂质氢过氧化物(LOOH)。而LOOH经过裂解和重排，最终会产生各种短链或长链的醛和酮等，其中就有 4-ONE。4-ONE 达到细胞膜后，会将钾离子通道的 NADPH 氧化成 NADP+，让dFB开始变得兴奋。

线粒体先破碎，后减少

除了导致全脑氧化之外，熬大夜或睡眠剥夺还有一个严重的后果，那就是让线粒体裂开，数量也急剧下降。米森伯克团队发现，在被睡眠剥夺 12 小时的果蝇中，dFB 神经元内的线粒体会发生明显改变。今年 7 月，他们将这一发现发表在了《自然》上。

2025 年 7 月，《环球科学》杂志的封面文章曾写道，在活细胞、器官甚至更广泛的人体中，线粒体会构成一个动态的网络，它们之间会相互通信，互相帮助。而早在 2008 年，一篇发表于《欧洲分子生物学学会杂志》(The EMBO Journal)的研究就发现，线粒体本会通过分裂和融合不断重塑，这是一个相对正常的过程——不过前提是正常睡觉。

图片来源于2025 年 7 月《环球科学》杂志的封面文章《全身通信：线粒体也社交》

而在睡眠被剥夺或者熬大夜时，dFB中的线粒体分裂更像是一种无奈之举。它们不得不通过分裂，清除掉那些因氧化而出现功能异常的部分——损坏的部分进入回收系统。这些变小的线粒体也没有办法重新融合，因为睡眠剥夺已经损耗了帮助它们融合的关键磷脂酸。

好在，这些变小的线粒体会向内质网求助，从内质网那里拿来磷脂，修补线粒体膜，从而将线粒体整体维持在相对健康的水平，但数量却显著减少。

这张图从左到右依次显示了休息状态、睡眠剥夺状态和睡眠剥夺后休息24小时后的果蝇dFB中线粒体的情况。睡眠剥夺后线粒体明显变少和变小。图片来源于今年7月发表于《自然》的论文。

如果继续维持清醒，这些变小的线粒体就不得不重新整装待发。随着新一轮的能量物质到来，氧化呼吸链又会进一步堵塞，新一轮的活性氧破坏也即将到来。

修复氧化，能量重启

我们体内每天都会因有氧代谢而持续产生活性氧，持续伤害神经元，让它们进入“战损”状态。因此，我们虽然能勉强维持一个白天的学习和思考，但更长时间恐怕难以为继。如果我们将活性氧的破坏推向极端，也不难想象为何一直不睡觉会导致死亡。

大量研究都显示，睡眠具有很多独特的功能：恢复能量水平，合成组织再生的生物分子，以及清除自由基。而在睡眠带来的恢复期，我们身体的代谢率会降低约 5%～15%，大脑的葡萄糖代谢也会降低。此时，大脑可以清除活性氧(ROS)等代谢废物，并补充能量储备。另一方面，睡眠也会促进抗氧化剂的产生，包括褪黑激素以及抗氧化酶超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，帮助清除自由基，这些都会帮助改善线粒体的健康。

在神经系统中，神经元和星形胶质细胞中的线粒体是活性氧的主要来源，少量的 ROS 可以微调神经递质的释放，甚至增强学习和记忆等认知功能。然而，由于大脑处于高耗氧量和富含脂质的环境，当 ROS 水平过高，大脑无法抵抗时，就会特别容易受到氧化应激的影响。

在 7 月《自然》论文的讨论部分，米森伯克和同事将睡眠的起源一直推演到了有氧代谢的出现：在 24 亿年前的大氧化事件中，真核生物第一次做到了最大限度地从有机物中获得能量；而从 7.5 亿至 5.7 亿年前，地球上的又一次大氧化事件则为寒武纪生命大爆发奠定了基础。

有了提供高能量的氧化代谢，就有了高耗能的神经系统，随之而来的就是对睡眠的需求。不过睡眠也在演化中被充分利用，例如我们也能用睡眠来巩固记忆、恢复情绪调节等等。但睡眠最基本的功能仍是修复代谢带来的损伤，保证新一天，我们能以全新的精神呼吸新鲜空气。