生物材料新应用，温州医科大学最新研究开发的CTDP水凝胶可改善帕金森病

帕金森病（PD）是一种常见的年龄相关性神经退行性疾病。目前，帕金森病的治疗主要以手术和药物治疗为主，迫切需要开发结合生物材料治疗帕金森病的新策略。

2025 年 8 月 14 日，温州医科大学李校堃、王周光、台湾大学徐善慧、温州医科大学/中国科学院大学帅建伟共同通讯在Biomaterials上在线发表题为：An antioxidative injectable chitosan hydrogel based on tannic acid modified dialdehyde polyurethane nano-crosslinker targeting RIPK1 to regulate neuroinflammation for amelioration of Parkinson's disease的研究论文。该研究制备了一种可注射抗氧化壳聚糖水凝胶，与单宁酸修饰的二醛聚氨酯纳米颗粒（TA@DAP）交联，靶向RIPK1，用于改善帕金森病。

通过氢键和静电相互作用合成TA@DAP纳米交联剂，其数据建模具有小角X射线的特点，分散稳定性、均匀性和生物活性能力均显著增强。具有足够模量（约180Pa）的可注射水凝胶（CTDP）表现出快速自愈（约7分钟）、剪切稀化注射性（30 gauge）和均匀的多孔结构。体外实验中，CTDP水凝胶显著清除活性氧，促进神经干细胞增殖，并将巨噬细胞从促炎M1极化为抗炎M2表型。将CTDP水凝胶注射到6-羟基多巴胺诱导的PD大鼠的大脑中，运动功能明显恢复，多巴胺能神经元丢失减少且抑制神经炎症。采用网络药理学和分子对接来辅助筛选出RIPK1-NF-κB-IκBα通路是关键的治疗机制。生物活性可注射CTDP水凝胶提供了一种简单的纳米颗粒修饰策略，与先进的纳米级表征方案相结合，提供了探索复合生物材料与网络药理学和分子对接治疗机制的可能性，为生物材料制剂的评估以及PD的治疗提供了新概念。

帕金森病（ PD）是一种常见的年龄相关性神经退行性疾病，主要病理特征是黑质致密部黑质致密部多巴胺能神经元及其投射至纹状体的多巴胺能纤维功能丧失，进而在投射区引发一系列病变。由于丘脑下核神经放电的异常，产生震颤、运动迟缓等异常行为。黑质致密部的多巴胺能神经元在高氧化应激条件下极易受损，伴随的神经炎症可推动疾病进展。目前尚无治愈方法，临床通过深部脑刺激或药物可在一定程度上缓解运动症状，但这些治疗仍存在术后副作用风险和疗效受限等问题。精准医学旨在通过微创注射将靶向药物精确定位于脑内病灶，载药剂量小、起效快，但需要开发水凝胶等智能给药载体。

水凝胶是由分子间或分子内相互作用形成的高含水聚合网络，具有大比表面积和亲水性。自修复水凝胶作为一类热门的智能水凝胶，因可模拟生物体固有的修复机制而备受关注，通过动态席夫碱键制备的自愈水凝胶是生物医学工程的首选。壳聚糖因含丰富的氨基且可再生，是制备自愈水凝胶主链的有利高分子，但其在生物医学应用中的主要限制是水溶性差。羧甲基壳聚糖能在不损失生物活性的前提下改善壳聚糖的溶解性与反应性，被视为制备神经应用型生物材料的绝佳候选。 此外，壳聚糖基水凝胶通常较软且耐久性不足，选择具有良好弹性与生物相容性的交联剂可显著增强其网络结构。

图 1 单宁酸修饰的二醛聚氨酯纳米交联剂（TA@DAP）和生物活性自修复壳聚糖水凝胶的制备示意图

（摘自Biomaterials）

功能性交联剂能够赋予水凝胶额外的智能特性，如通过水性工艺新合成的二醛化聚氨酯纳米交联剂，已被用于制备自愈水凝胶 。 该二醛化聚氨酯还具有抗炎特性，其化学结构可调以控制水凝胶的模量与降解速率。 已有 研究报道 ， 将二醛化聚氨酯交联的导电壳聚糖水凝胶（辅以金纳米颗粒以促进成胶）用于帕金森病治疗，但二醛化聚氨酯在水中的分散依赖静电作用，易发生自聚集并沉淀，且由于醛基暴露较少导致交联速率偏慢。针对帕金森病，清除活性氧是智能水凝胶设计的关键目标，因此将二醛化聚氨酯与天然多酚分子相结合是一种具有竞争力的策略。 单宁酸作为富含酚羟基的天然多酚，具有高效的活性氧清除能力，并通过抗炎、抗氧化及调控细胞信号通路等多重机制发挥神经保护作用，是制备或改性用于神经退行性疾病与脑损伤生物材料的优良候选。

基于此，该研究合成了一种单宁酸修饰的二醛化聚 氨酯纳米交联剂（ TA@DAP ）， 与羧甲基壳聚糖 通过动态席夫碱键交联 ， 制备出可注射生物活性自愈水凝胶 。 该水凝胶可调控神经炎症与自噬，表现出稳定的交联网络、适宜的模量、可经细针注射的剪切变稀性能及快速自愈特性 。 体外实验显示该生物活性水凝胶显著促进神经干细胞增殖并清除活性氧，同时促使巨噬细胞从促炎 M1 表型向抗炎 M2 表型转化；将该水凝胶精确注入 6- 羟基多巴胺诱导的帕金森病大鼠脑内后，观察到运动功能恢复、多巴胺能神经元与纤维丢失减轻及神经炎症抑制等治疗 效果 。通过网络药理学与分子对接分析， 筛选 出 受体相互作用蛋白激酶 1 （ RIPK1 ）为核心治疗靶点，并发现单宁酸对 RIPK1 具有较强结合亲和力；该结合可抑制 RIPK1 介导的坏死性程序性细胞死亡及 NF- κ B 激活，从而下调 RIPK1–NF- κ B – I κ B α 信号通路，相关体内验证表明该通路的抑制与神经炎症减轻和神经元完整性保护相关联。 该研究通过将计算生物学与材料设计相结合，建立了一种同时靶向氧化应激与 RIPK1 驱动炎症的多功能治疗策略，为神经退行性疾病的精准生物材料治疗提供了新思路。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225005332