双重特性的脂质介质：13-HODE在代谢、铁死亡和癌症中的全面解析

13-羟基十八碳二烯酸（13-HODE）是一种源自亚油酸的活性分子，其在生物体内的角色相当复杂，并非一成不变。

它的具体功能首先取决于它的来源和化学构型。通过精准的酶促反应生成的13-HODE，与在氧化应激下产生的混合物，其生物学效应可能截然相反，一个抑制细胞增殖，另一个则可能促进。

此外，浓度也是决定其作用的关键。在低浓度下，13-HODE能够保护细胞，防止其发生“铁死亡”；但当浓度过高时，它的效果就会180度反转，反而会促使细胞走向铁死亡。

这种功能的两面性在癌症中表现得尤其明显。在肿瘤细胞内部，它能发挥抑制肿瘤生长的作用；可一旦到了肿瘤细胞外部的微环境中，它又能转而促进血管生成，为肿瘤的生长提供帮助。

第1节：13-HODE的生物合成、调控及代谢归宿

1.1 亚油酸级联反应：酶促合成途径

13-HODE的酶促合成是其在生理条件下发挥精确调控功能的生物化学基础，主要涉及脂氧合酶（LOX）和环氧合酶（COX）两大酶系。

15-脂氧合酶-1（15-LOX-1/ALOX15）的核心作用

在哺乳动物细胞中，15-脂氧合酶-1（在人类中也称为ALOX15）是合成13-HODE的最主要酶促途径，尤其在巨噬细胞、内皮细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞中表达活跃 。该酶能够特异性地作用于亚油酸的第13位碳原子，催化其发生氧化反应，生成过氧前体——13-氢过氧十八碳二烯酸（13-HPODE）。随后，13-HPODE在细胞内谷胱甘肽过氧化物酶等还原酶的作用下，被迅速还原为化学性质更稳定的羟基衍生物，即13-HODE。

这一酶促过程具有高度的立体选择性，几乎只产生(S)-构型的对映异构体，即13(S)-HODE。这种立体专一性是酶促反应的关键特征，确保了产物的生物活性具有高度特异性。值得注意的是，15-LOX-1在某些细胞和生理环境下对亚油酸的亲和力高于对花生四烯酸（Arachidonic Acid, AA）的亲和力，这一底物偏好性是决定局部脂质介质谱（即13-HODE与15-HETE等AA代谢物的相对比例）的关键因素。通过这种精确的酶促反应，细胞能够合成13(S)-HODE，用于执行特定的生理功能，例如调控血管内皮细胞的黏附特性，维持血管稳态。

环氧合酶（COX）途径的贡献

尽管脂氧合酶途径是13-HODE合成的主流，但环氧合酶（COX-1和COX-2）也能代谢亚油酸生成13-HODE。COX酶系是合成前列腺素和血栓素等重要炎症介质的关键酶。它们对亚油酸的代谢能力虽然相对较弱，但为前列腺素信号轴与脂氧合酶信号轴之间的交叉对话提供了潜在的分子节点。这意味着，在某些特定的生理或病理条件下，COX途径可能成为13-HODE的补充来源，从而影响细胞的整体脂质信号网络。

1.2 非酶促生成：氧化应激的标志

与精确调控的酶促反应形成鲜明对比，13-HODE的非酶促生成是细胞遭遇严重氧化应激的直接后果。在诸如晚期动脉粥样硬化、剧烈体育运动或局部缺血再灌注等导致活性氧（ROS）大量产生的病理条件下，细胞内的多不饱和脂肪酸（如亚油酸）会遭受自由基的攻击，引发非酶促的脂质过氧化反应。

这一过程不依赖于任何酶的催化，因此缺乏区域选择性和立体选择性。 自由基可以随机攻击亚油酸分子链上的双键，导致生成一系列的氢过氧化物异构体，其中9-HPODE和13-HPODE是主要产物。这些产物随后被还原，形成9-HODE和13-HODE。由于该过程的非特异性，最终产物是9-HODE和13-HODE大致等量的混合物，并且每种异构体都以(S)-和(R)-对映异构体的外消旋形式存在（即1:1的比例）。

因此，组织或体液中HODE的异构体谱成为了区分其来源的有力工具。在晚期人类动脉粥样硬化斑块中检测到的非酶促HODE谱（即9-HODE与13-HODE比例接近1:1）是细胞抗氧化系统不堪重负、发生失控性氧化损伤的明确标志。这种从酶促到非酶促的生成方式转变，不仅仅是生物化学上的变化，更代表了一种从生理调控向病理损伤的根本性转变。这一转变带来了两个关键的生物学后果：首先，细胞失去了对13-HODE信号的精确调控能力；其次，产生了具有不同甚至相反生物学效应的13(R)-HODE对映异构体，这在肿瘤生物学中尤为重要。因此，酶促与非酶促来源的HODE比例，可能比总HODE水平更能精确地反映疾病的状态和进展。

1.3 13-HODE合成的调控

13-HODE的合成并非一个简单的组成性过程，而是受到细胞内外信号的动态调控。一个典型的例子是在叙利亚仓鼠胚胎成纤维细胞（SHE cells）中的研究。表皮生长因子（EGF）的刺激能够诱导13-HODE呈现双相性的生成和释放。这一过程与EGF受体酪氨酸激酶的激活密切相关。当EGF与其受体结合后，受体的酪氨酸激酶活性被激活，进而通过下游信号通路激活一种尚未完全鉴定的n-6脂氧合酶，催化亚油酸转化为13-HODE。

该研究进一步表明，抑制EGF受体酪氨酸激酶的活性可以阻断EGF依赖性的亚油酸代谢和DNA合成；反之，使用酪氨酸磷酸酶抑制剂增强EGF受体的磷酸化水平，则会显著增加13-HODE的生成并增强EGF的促有丝分裂效应。这些证据清晰地表明，13-HODE的合成被整合到了细胞的促有丝分裂信号通路中。这一定位将13-HODE从一个被动的代谢产物提升为一个活跃的细胞内第二信使。其作用的逻辑链条可以被描绘为： 生长因子（如EGF）结合受体 → 受体酪氨酸激酶激活 → 下游脂氧合酶被激活 → 13-HODE生成 → 13-HODE介导或增强了通往DNA合成的信号。这一机制将脂质代谢直接与细胞周期控制和增殖的核心机器联系起来，这一主题在后续讨论其在癌症中的作用时将显得至关重要。

1.4 细胞内的分布与进一步代谢

一旦合成，13-HODE并不会长时间以游离形式存在于细胞质中。它会被迅速且大量地酯化到磷脂分子的sn-2位，特别是磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol）和磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine）。通过这种方式，13-HODE被整合到细胞膜和细胞器膜的结构中，这既是一种储存形式，也可能影响膜的物理化学性质和膜上蛋白的功能。

除了被整合入磷脂，13-HODE还可以被进一步代谢。一条重要的途径是被氧化成13-氧代-十八碳二烯酸（13-oxo-ODE）。13-oxo-ODE本身也是一种具有生物活性的分子，能够激活PPARγ等受体，因此这一代谢步骤并非简单的失活过程，而是信号的延续或转换。此外，13(S)-HODE还可以进入过氧化物酶体，通过β-氧化途径被逐步降解，其碳链被缩短，最终被代谢失活并排出细胞。这一途径构成了13(S)-HODE失活和清除的主要机制。

第2节：作为信号分子的13-HODE：受体与下游通路

2.1 核受体激活：PPAR超家族

过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPARs）是一类配体激活的核内转录因子，在脂质代谢、炎症反应和细胞分化中扮演核心角色。13-HODE是这一家族多个成员的内源性配体。

PPARγ：代谢与抗炎信号的核心靶点

13-HODE及其氧化代谢物13-oxo-ODE是公认的PPARγ内源性配体。PPARγ在脂肪细胞分化、胰岛素增敏和炎症抑制中起关键作用。13-HODE通过激活PPARγ介导其多种生物学效应。例如，在单核细胞中，激活PPARγ能够诱导其向巨噬细胞分化，并促进抗炎表型的形成。在动脉粥样硬化的早期阶段，巨噬细胞产生的13-HODE被认为通过激活PPARγ发挥保护性作用，促进脂质清除。在结肠癌细胞中，13(S)-HODE诱导凋亡的效应也依赖于PPARγ的激活，因为使用特异性 的PPARγ拮抗剂可以减弱其促凋亡作用。

与PPARα和PPARβ/δ的相互作用

除了PPARγ，13(S)-HODE也被证实能够激活PPARβ。而在急性冠脉综合征（ACS）的病理生理学中，PPARα通路是调控脂质代谢和血管炎症的关键节点，13-HODE的作用与该通路密切相关。此外，研究发现在乳腺癌细胞中，13(S)-HODE能够降低PPARδ的表达水平，这与其抑制细胞增殖的效应有关。

2.2 超越核受体：离子通道与蛋白激酶

13-HODE的信号网络远不止于核受体，它还能直接作用于细胞膜上的离子通道和细胞质中的关键蛋白激酶。

激活TRPV1通道

13-HODE、9-HODE及其酮基衍生物（统称为氧化亚油酸代谢物，OXLAMs）能够直接激活瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）通道，即辣椒素受体。TRPV1是一种非选择性阳离子通道，在感受伤害性刺激（如热、酸、辣椒素）和介导痛觉中扮演核心角色。13-HODE与TRPV1的相互作用被认为是其在神经元和上皮细胞中介导痛觉和炎症反应的机制之一。

抑制经典蛋白激酶C（PKC）亚型

研究表明，13-HODE是一种选择性的经典PKC亚型（包括PKCα、PKCβI和PKCβII）抑制剂，但对新型PKC亚型（如PKCδ）则无明显影响。PKC是细胞信号转导网络中的一个关键节点，参与调控细胞增殖、分化、凋亡和炎症反应。通过选择性地抑制经典PKC亚型，13-HODE能够精确地调节髓系炎症细胞的活性，这为其抗炎作用提供了另一种分子机制。

与GPR132的相互作用

G蛋白偶联受体132（GPR132）是HODE异构体发挥不同功能的另一个关键区分点。研究发现，9-HODE是GPR132的强效配体，而13(S)-HODE对其激活能力则弱得多。这种在受体水平上的亲和力差异是解释9-HODE和13-HODE生物学功能（例如在炎症反应中）常常截然不同的重要原因。

2.3 直接抑制mTOR激酶：一种关键的抗癌机制

近期一项极为重要的发现揭示了13(S)-HODE的一种全新的、直接的抗癌机制： 它能够直接结合并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶。mTOR是调控细胞生长、增殖、代谢和存活的核心激酶，在绝大多数癌症中都处于过度激活状态。

该研究通过亲和纯化和质谱分析发现，13(S)-HODE能够直接与mTOR激酶的催化性ATP结合域相互作用。在这种相互作用中， 13(S)-HODE扮演了ATP竞争性抑制剂的角色，通过占据ATP的结合位点，有效阻止了mTOR的激酶活性。与依赖于复杂转录程序的PPARγ介导的抗癌作用相比，这种对mTOR的直接抑制作用更为迅速和决定性。mTOR是一个整合了来自生长因子、营养物质和细胞能量状态等多种信号的中心枢纽。通过直接关闭mTOR激酶，13(S)-HODE能够有效地“一票否决”大量在癌细胞中持续活跃的促生长和促存活信号。这一定位使13(S)-HODE不仅仅是一个信号调节剂，更是一种强效的内源性癌症通路抑制剂。这也从分子层面深刻解释了为何其合成酶15-LOX-1的表达缺失与结肠癌的进展密切相关。

2.4 多效性信号的整合与细胞环境依赖性

13-HODE的信号传导机制呈现出显著的多效性，它并非通过单一途径发挥作用，而是同时与多种功能迥异的受体类型进行互作，包括核受体（PPARs）、离子通道（TRPV1）以及细胞内的关键激酶（PKC、mTOR）。这种多靶点的特性是其功能具有高度细胞环境依赖性的分子基础。细胞对13-HODE的最终响应，是整合了以下几个因素后产生的综合输出：(a) 特定细胞类型中这些不同靶点的相对表达水平（例如，巨噬细胞中高表达PPARγ，而癌细胞中mTOR通路高度活跃）；(b) 13-HODE的局部浓度，这可能决定了哪些亲和力不同的相互作用将被优先激活。例如，生理性的低浓度可能主要通过高亲和力的PPARs进行信号传导，而病理性的高浓度则可能激活亲和力较低的靶点或导致对激酶的直接抑制。这种复杂的信号网络使得13-HODE能够在不同生理和病理背景下扮演截然不同的角色。

受体/靶点

受体类别

主要细胞定位

13-HODE结合的关键下游效应

PPARγ

核受体

细胞核

调控基因转录，促进单核细胞分化，抑制炎症，诱导癌细胞凋亡

PPARβ

核受体

细胞核

激活PPARβ信号通路，参与代谢调控

PPARα

核受体

细胞核

调控脂质代谢和血管炎症

PPARδ

核受体

细胞核

在乳腺癌细胞中，其表达被13-HODE下调，与抑制增殖相关

TRPV1

离子通道

细胞膜

激活阳离子通道，介导痛觉和炎症反应

经典PKCs (α, β)

蛋白激酶

细胞质

选择性抑制其激酶活性，调节炎症细胞功能

mTOR

蛋白激酶

细胞质

作为ATP竞争性抑制剂，直接抑制其激酶活性，抑制细胞生长

GPR132

G蛋白偶联受体

细胞膜

弱激活剂（相比9-HODE），功能差异性的来源之一

第3节：13-HODE诱导铁死亡与氧化应激的分子基础

3.1 13-HODE作为铁死亡的双相调节剂

对绵羊颗粒细胞的多组学研究揭示， 13(S)-HODE是铁死亡过程中的一个关键调节分子，但其效应并非简单的线性剂量依赖，而是呈现出显著的双相特征。低浓度下，它扮演保护者的角色；而高浓度下，它则转变为促死因子。这种双重角色使13-HODE成为细胞在面对脂质过氧化应激时决定生存或死亡的一个关键调控节点。

3.2 保护机制：低浓度13-HODE与GPX4轴

上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）

在低浓度（例如100 nM）条件下，13(S)-HODE通过显著上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达来拮抗铁死亡。GPX4是铁死亡途径的核心负调控因子，它是一种独特的硒蛋白，能够利用谷胱甘肽（GSH）作为辅因子，直接将细胞膜中有毒的脂质氢过氧化物（L-OOH）还原为无毒的脂质醇（L-OH），从而终止脂质过氧化的链式反应。

增强谷胱甘肽（GSH）水平并减轻脂质过氧化

13(S)-HODE的保护作用被进一步放大，因为它在低浓度下还能提高细胞内谷胱甘肽（GSH）的水平。更多的酶（GPX4）和更多的底物（GSH）协同作用，极大地增强了细胞清除脂质过氧化物的能力。实验数据显示，这种处理导致细胞内脂质过氧化水平和活性氧（ROS）含量显著下降，从而有效抑制了铁死亡的执行过程，并提高了细胞的存活率。这一机制揭示了13-HODE在低生理浓度下可能作为一种适应性信号，启动细胞的防御程序以应对轻度氧化应激，这是一种典型的“毒物兴奋效应”（Hormesis）。

3.3 促死机制：高浓度13-HODE与铁代谢失调

与低浓度下的保护作用截然相反，高浓度（例如500 nM至1 μM）的13(S)-HODE通过扰乱细胞的铁稳态来促进铁死亡。

诱导转铁蛋白受体（TFRC）

高浓度的13(S)-HODE能够激活转铁蛋白受体（TFRC），这是细胞从外界摄取铁的主要门户。 TFRC表达的上调导致细胞从细胞外环境中吸收更多的铁离子，增加了细胞内的总铁负荷。

抑制铁蛋白重链1（FTH1）与活性铁池的积累

与此同时，高浓度的13(S)-HODE还会降低铁蛋白重链1（FTH1）的表达。铁蛋白是细胞内主要的铁储存蛋白，它能将铁离子安全地隔离起来，防止其参与有害的化学反应。FTH1表达的下调削弱了细胞储存铁的能力，导致大量具有高度反应活性的游离二价铁离子（Fe²⁺）在细胞质中积累，形成了所谓的“活性铁池”（Labile Iron Pool）。

协同放大脂质ROS并执行铁死亡

铁摄取的增加（通过TFRC）和铁储存的减少（通过抑制FTH1）共同为铁死亡的发生创造了“完美风暴”。过量的活性铁离子（Fe²⁺）作为催化剂，通过芬顿反应（Fenton reaction）产生高活性的羟基自由基（•OH），这些自由基会攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs），从而启动并传播脂质过氧化的链式反应 。这种压倒性的脂质ROS浪潮超出了细胞（此时可能已减弱的）GPX4系统的清除能力，最终导致细胞膜的完整性被破坏、细胞破裂，以铁死亡的方式走向死亡。

3.4 机制的深层含义：连接脂质与铁代谢的“氧化还原变阻器”

13-HODE的这种双相调控机制揭示了它不仅仅是一个简单的触发器，而是一个精密的细胞“氧化还原变阻器”，能够根据自身浓度调节细胞对铁死亡的易感性。这一机制在两个以往被认为相对独立的代谢领域——脂质代谢（13-HODE的来源和过氧化的底物）和铁代谢（过氧化的催化剂）——之间建立了一个直接的分子联系。在低水平时，它发出适应性、保护性的信号（上调GPX4防御系统）。当水平过高时，它则发出过载信号，主动瓦解细胞的铁管理系统以促进细胞死亡。这暗示了一个反馈循环的存在：初始的脂质过氧化（产生13-HODE）可以启动细胞的防御准备；但如果过氧化过于严重，则会触发一个由铁依赖性脂质过氧化驱动的、自我放大的死亡循环。

这一模型对于理解以氧化应激为特征的疾病（如动脉粥样硬化、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤）具有深远的病理学意义。在疾病早期，由酶促反应驱动的、适度的13(S)-HODE水平升高可能是有益的，帮助细胞应对压力。然而，随着疾病进展，慢性且严重的氧化应激导致非酶促反应占主导，这可能将13-HODE的水平推入高浓度的、促铁死亡的范围。这将主动促进这些疾病中观察到的细胞死亡和组织损伤。这完美地解释了同一个分子如何在不同疾病阶段和局部浓度下，与保护性和损伤性两种截然不同的结果相关联。

作用条件

关键分子靶点

对靶点的效应

对铁代谢的下游影响

对脂质过氧化的下游影响

对铁死亡的净效应

低浓度13(S)-HODE

GPX4

表达上调

无直接影响或可能降低活性铁池

增强脂质氢过氧化物的清除，降低脂质ROS水平

抑制

高浓度13(S)-HODE

TFRC / FTH1

TFRC表达上调 / FTH1表达下调

铁摄取增加，铁储存减少，导致活性铁池（Fe²⁺）积累

Fe²⁺催化芬顿反应，加剧脂质过氧化，产生大量脂质ROS

促进

第4节：两种细胞的故事：13-HODE的功能二元性

4.1 在正常细胞中的生理作用：稳态的守护者

在非病理状态下，13-HODE在维持组织稳态方面发挥着至关重要的保护性作用，尤其是在血管系统和免疫调节中。

血管内皮：抑制血小板黏附与血栓形成

在“静息”或未受刺激的血管内皮细胞中，13-HODE被持续合成，并发挥着关键的抗血栓功能。研究认为，13-HODE与整合素家族的黏附分子——玻连蛋白受体（vitronectin receptor）——相结合，诱导其发生构象变化，从而使内皮细胞表面对血小板呈现非黏附性。体外实验也证实，外源性补充13-HODE能够有效减少由凝血酶诱导的血小板向内皮细胞和内皮下基质的黏附。因此，13-HODE被视为一种内源性的“血小板驱避因子” ，对于维持血液流动性、防止自发性血栓形成至关重要。

免疫调节与炎症消退

通过激活PPARγ，13-HODE通常发挥抗炎效应。它能够促进单核细胞向具有抗炎功能的M2型巨噬细胞分化，并参与炎症的消退过程。这一点与其异构体9-HODE常常表现出的促炎作用形成了鲜明对比。这种功能上的差异凸显了13-HODE在维持免疫平衡中的保护性角色。

调控脂质代谢

13-HODE还参与调节脂质代谢。研究发现，它能抑制肠道Caco-2细胞分泌富含甘油三酯的脂蛋白，这表明它可能在调节膳食脂肪的吸收和转运中发挥作用。

4.2 在癌症中的悖论性角色：肿瘤抑制剂 vs. 促进剂

13-HODE在癌症中的作用极为复杂，呈现出相互矛盾的双重特性，既可以是肿瘤的抑制剂，也可以是其促进剂。

肿瘤抑制功能

● 在结肠癌中表达下调 ：多项研究一致表明，与癌旁正常黏膜组织相比，人类结肠癌组织中13(S)-HODE的合成酶15-LOX-1的表达及其产物13(S)-HODE的水平都显著降低。这种表达的缺失与肿瘤的恶性进展密切相关，表明15-LOX-1/13-HODE轴在正常结肠上皮中可能扮演着内源性肿瘤抑制的角色。

● 诱导凋亡与细胞周期阻滞 ：体外实验证实，使用13(S)-HODE处理多种癌细胞系，包括结肠癌细胞（RKO, HT-29, Caco-2）和乳腺癌细胞（MCF-7, MDA-MB-231），能够有效抑制细胞增殖，诱导细胞周期停滞，并触发细胞凋亡。其促凋亡作用至少部分是通过激活PPARγ介导的。

● 直接抑制mTOR ：13(S)-HODE能够直接作为ATP竞争性抑制剂来抑制mTOR激酶的活性，这为其抑制癌细胞生长提供了一个强有力的、直接的分子机制。

肿瘤促进功能

● 促进血管新生 ：与其肿瘤抑制功能形成鲜明对比的是，13-HODE在某些情况下也能作为一种强效的促血管生成因子。在肿瘤微环境中，由肿瘤相关巨噬细胞产生的13-HODE可以作用于内皮细胞，刺激血管内皮生长因子（VEGF）的生成。VEGF是驱动新生血管形成的关键因子，而新生血管是肿瘤获取营养和转移的生命线。据信，这一过程是通过PPARγ/STAT3信号通路介导的。

● 刺激有丝分裂 ：在某些非转化的细胞模型中，13-HODE能够增强细胞对EGF等生长因子的有丝分裂反应，这表明它也可能参与促增殖信号的传导。

立体化学构型的决定性作用

这一功能悖论在很大程度上可以通过其不同对映异构体的相反作用来解释。一项针对Caco-2结肠癌细胞的关键研究明确证实： 13(S)-HODE能够降低细胞生长速度并诱导凋亡（通过PPARγ），而13(R)-HODE则反过来促进细胞生长和DNA合成（通过BLT受体以及激活ERK/CREB信号通路）。这是一个至关重要的区别。

4.3 解构癌症悖论：一个三因素模型

13-HODE在癌症中看似矛盾的角色并非真正的悖论，而是至少三个相互作用变量共同作用的结果：

1. 立体化学构型 ：细胞内抗增殖的13(S)-HODE与促增殖的13(R)-HODE之间的平衡是决定最终净效应的关键。处于高度氧化应激环境下的肿瘤（有利于非酶促生成）可能具有更高的R/S比率，从而倾向于促进生长。

2. 生产来源（自分泌 vs. 旁分泌） ：当13(S)-HODE在癌细胞内部产生时（自分泌），它通过抑制mTOR和激活PPARγ发挥肿瘤抑制剂的作用。然而，当它由肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞产生并作用于周围的内皮细胞时（旁分泌），它可以通过VEGF/STAT3通路促进血管新生，从而从外部支持肿瘤生长。因此，其功能取决于“哪个细胞制造它”以及“哪个细胞接收它”。

3. 细胞背景（受体谱与表观遗传状态） ：最终效应还取决于靶细胞的内部状态。许多结肠癌细胞会主动通过表观遗传学机制下调15-LOX-1酶的表达，这相当于主动关闭了一条内源性的肿瘤抑制通路。细胞通过这种方式进行适应性演化，清除了一个本会抑制其生长的分子。

细胞环境

关键功能

主要分子机制

主要结果

正常血管内皮细胞

抗血栓

与玻连蛋白受体结合，改变其构象

抑制血小板黏附，维持血管通畅

正常免疫细胞（单核/巨噬细胞）

抗炎/炎症消退

激活PPARγ

促进M2型巨噬细胞分化，抑制炎症反应

癌细胞（自分泌/细胞内）

肿瘤抑制

13(S)-HODE : 激活PPARγ，直接抑制mTOR

抑制增殖，诱导凋亡和细胞周期阻滞

13(R)-HODE : 激活BLT受体，ERK/CREB通路

促进增殖和DNA合成

肿瘤微环境（旁分泌）

促进血管新生

巨噬细胞来源的13-HODE通过PPARγ/STAT3通路作用于内皮细胞

诱导VEGF生成，促进新血管形成，支持肿瘤生长

第5节：结论：整合复杂性与未来展望

13-HODE作为一个高度多效性的脂质介质，其生物学功能并非单一固定，而是一个由多种因素共同决定的、依赖于细胞环境的信号中枢。综合分析表明，13-HODE的最终生物学效应取决于其绝对浓度（如在铁死亡中的双相调控）、立体化学构型（具有相反功能的13(S)-和13(R)-对映异构体）、生成方式（精确调控的酶促反应 vs. 随机的非酶促反应），以及靶细胞特异性的受体表达谱和信号网络状态。

13-HODE作为环境依赖性信号中枢的总结

13-HODE在细胞生理和病理中的作用是动态变化的。在生理稳态下，由15-LOX-1酶促合成的13(S)-HODE是维持血管抗血栓特性和调节炎症反应的关键保护性分子。然而，在病理条件下，其角色变得复杂。一方面，在癌细胞内部，内源性产生的13(S)-HODE通过直接抑制mTOR等关键生长通路，发挥着重要的肿瘤抑制功能，其合成酶15-LOX-1的失活是肿瘤逃避生长抑制的重要机制。另一方面，在肿瘤微环境中，由免疫细胞旁分泌的13-HODE却能促进血管新生，为肿瘤的生长和转移提供支持。此外，当细胞遭遇严重氧化应激时，非酶促途径产生的13-HODE不仅标志着细胞损伤，其产物中的13(R)-HODE对映异构体还可能直接促进细胞增殖。其在铁死亡调控中的双相作用进一步凸显了浓度依赖性的重要性，低浓度下的保护性适应与高浓度下的促死性毒性效应，使其成为细胞应对氧化应激压力的关键决策点。

对治疗开发的启示

对13-HODE复杂生物学功能的深入理解为多种疾病的治疗策略开发提供了新的思路。

● 心血管疾病 ：在动脉粥样硬化和急性冠脉综合征等疾病中，维持或增强15-LOX-1/13-HODE轴的生理功能可能成为一种新的治疗策略。开发能够选择性激活15-LOX-1或模拟13(S)-HODE抗血栓和抗炎效应（可能还包括在低剂量下的抗铁死亡效应）的药物，有望用于预防和治疗血栓性心血管事件。

● 癌症 ：其在癌症中的双重角色提示了两种潜在的治疗方向。首先，对于那些15-LOX-1表达正常的肿瘤，可以开发模拟13(S)-HODE作用的药物，如特异性的PPARγ激动剂或靶向mTOR ATP结合域的新型抑制剂。其次，对于那些通过表观遗传学沉默15-LOX-1表达的癌症（如部分结肠癌），开发能够重新激活其表达的药物（如去甲基化药物或组蛋白去乙酰化酶抑制剂），有望恢复这条内源性的肿瘤抑制通路，从而抑制癌症进展。

作为临床生物标志物的潜力

13-HODE及其相关代谢物作为临床生物标志物具有广阔的应用前景。它不仅是氧化应激和炎症的可靠指标，还可能用于特定疾病的诊断和风险分层。

● 急性冠脉综合征 ：研究已显示，ACS患者血浆中13-HODE水平显著升高，并具有良好的诊断潜力。

● 氧化应激标志物 ：在剧烈运动等生理性应激下，血浆13-HODE水平的瞬时升高与F2-异前列腺素等公认的氧化应激标志物密切相关，支持其作为急性氧化应激生物标志物的应用。

● 未来方向：精准生物标志物谱 ：未来的研究不应局限于测量总13-HODE水平。鉴于其对映异构体和区域异构体功能上的巨大差异，建立能够精确量化13(S)-HODE与13(R)-HODE的比率（S/R比）以及13-HODE与9-HODE的比率的分析方法至关重要。S/R比可以同时反映肿瘤抑制性酶15-LOX-1的活性和系统或局部的氧化应激水平。而13-HODE/9-HODE比则能有效区分酶促来源（高比值）与非酶促来源（比值接近1）。这些更为精细的生物标志物谱将为疾病的早期诊断、预后判断以及指导个体化治疗提供前所未有的精准信息。

总之，13-HODE作为连接脂质代谢、氧化应激、细胞存亡和肿瘤发生等多个核心生物学过程的关键分子，其研究为我们理解健康与疾病的复杂调控网络打开了一扇新的窗口。未来的工作将继续揭示其在更多生理和病理过程中的作用，并推动其在临床诊断和治疗中的转化应用。

参考：

1.Hydroxyoctadecadienoic acids: novel regulators of macrophage differentiation and atherogenesis - PMC - PubMed Central

2.The induced lipoxygenase in atherosclerotic aorta converts linoleic acid to the platelet chemorepellant factor 13-HODE - PubMed

3.Biosynthesis of the Novel Endogenous 15-Lipoxygenase Metabolites N-13-Hydroxy-octodecadienoyl-ethanolamine and 13-Hydroxy-octodecadienoyl-glycerol by Human Neutrophils and Eosinophils - MDPI

4.Eicosanoids and cancer | Clinics - Elsevier

5.Regulation of 13(S)-hydroxyoctadecadienoic acid biosynthesis in Syrian hamster embryo fibroblasts by the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase - PubMed

6.13-Hydroxyoctadecadienoic acid (13-HODE) metabolism and endothelial cell adhesion molecule expression: effect on platelet vessel wall adhesion

7.Evaluating 13-HODE and 15-LOX as novel lipid-derived biomarkers in acute coronary syndrome - Electronic Journal of General Medicine

8.13-Hydroxyoctadecadienoic acid – Knowledge and References - Taylor & Francis,

9.Comprehensive analysis of PPARγ agonist activities of stereo-, regio-, and enantio-isomers of hydroxyoctadecadienoic acids

10.Metabolomics approach to assessing plasma 13- and 9-hydroxy-octadecadienoic acid and linoleic acid metabolite responses to 75-km cycling

11.Differential cell growth/apoptosis behavior of 13-hydroxyoctadecadienoic acid enantiomers in a colorectal cancer cell line - PubMed

12.Differential cell growth/apoptosis behavior of 13-hydroxyoctadecadienoic acid enantiomers in a colorectal cancer cell line - American Journal of Physiology,

13.13-Hydroxyoctadecadienoic acid - Wikipedia

14.Activation of PPAR by 13-HODE and 13-OXO in HCT-116 and Caco-2 cells... - ResearchGate

15.The Role of 13-Hydroxyoctadecadienoic Acid, 15-Lipoxygenase, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Gene Polymorphism (rs1800206) in Acute Coronary Syndrome: Pathophysiological Insights and Biomarker - ResearchGate,

16.The Role of 13-Hydroxyoctadecadienoic Acid, 15-Lipoxygenase, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Gene Polymorphism (rs1800206) in Acute Coronary Syndrome: Pathophysiological Insights and Biomarker Relevance | Baghdad Journal of Biochemistry and Applied Biological Sciences, accessed

17.The lipoxygenase product 13-hydroxyoctadecadienoic acid (13-HODE) is a selective inhibitor of classical PKC isoenzymes - PubMed

18.Interactions Between Ferroptosis and Oxidative Stress in Ischemic Stroke - MDPI,

19.Linoleic acid metabolite 13-Hydroxyoctadecadienoic acid as a biphasic ferroptosis modulator in granulosa cells: multi-omics analysis of ovine atretic follicles - PubMed

20.The Molecular Mechanisms of Regulating Oxidative Stress-Induced Ferroptosis and Therapeutic Strategy in Tumors - PMC - PubMed

21.Lipid metabolism in ferroptosis: mechanistic insights and therapeutic potential - Frontiers, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, accessed August 18, 2025,

22.Localization of 13-hydroxyoctadecadienoic acid and the vitronectin receptor in human endothelial cells and endothelial cell/platelet interactions in vitro - Matilda,

23.Effect of 13-hydroxyoctadeca-9,11-dienoic Acid (13-HODE) on Thrombin Induced Platelet Adherence to Endothelial Cells in Vitro - PubMed

24.12/15 lipoxygenase regulation of colorectal tumorigenesis is determined by the relative tumor levels of its metabolite 12-HETE and 13-HODE in animal models | Oncotarget