GLP-1闯入新大陆

文 | 氨基观察

GLP-1争夺百亿美元MASH新大陆的号角，由司美格鲁肽正式吹响。

8月15日，8月17日，司美格鲁肽正式获FDA批准，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）伴中重度肝纤维化（F2-F3期）。

仅凭减重与糖尿病两大适应症，就足以将GLP-1推上药王之位，这意味着随着MASH市场开启，GLP-1浪潮将再度掀起一波狂澜。

对于已经成为超级重磅炸弹的司美格鲁肽来说，也将在300亿美元之上，更进一步。基于这一预期，诺和诺德股价盘后涨超7%。

接下来，整个MASH市场的焦点势必是GLP-1的商业表现，以及GLP-1究竟是对现有及在研MASH新药的颠覆，还是联合用药的最佳拍档？

一切还有待时间的验证。然而，随着GLP-1正式打入MASH市场，也提醒着我们，无论华尔街的预期如何摇摆，GLP-1冲击波，不会放慢脚步。

在创新药的世界里在创新药领域，向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现，往往会对现有选手带来毁灭性打击。

无论MASH还是其他新大陆，终究是强者的战场。

抢滩千亿市场

MASH是一片超级大蓝海。

一方面，患者有着明确的治疗需求。因为约20%的MASH患者可能在3-4年时间内，从肝纤维化加重进一步发展成为肝硬化患者，导致肝衰竭等问题，并且还有概率致癌。

另一方面，据弗若斯特沙利文分析，2020年全球MASH患病人数达3.51亿人，至2030年患病人数将增加至4.86亿；全球MASH药物市场预计2030年将达到322亿美元。

严重的疾病负担加上快速增加的人数，吸引了诸多药企的布局，但由于疾病机制复杂等因素，过去几十年来，MASH被称作研发黑洞，超百款药物折戟于此。

直到2024年，Madrigal的MASH新药Rezdiffra获批上市，成为第一个吃螃蟹的人。GLP-1的横空出世，则为MASH带来了新的可能性。

目前，在MASH领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击，诱发肝脏脂肪聚集。

在此基础上，多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，使肝细胞遭受第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化。

简单概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要诱导因素；恰恰，GLP-1也是解决两大问题的利器。因此，GLP-1治疗MASH疾病的获益可能性自然极大。

司美格鲁肽也在临床中证明了自己。

此次其获批MASH适应症，是基于三期ESSENCE研究的第一部分。结果显示，在第72周时，接受司美格鲁肽治疗的患者中有36.8%实现了肝纤维化改善且脂肪性肝炎未加重，安慰剂组为22.4%。此外，接受司美格鲁肽治疗的患者中有62.9%实现了脂肪性肝炎的缓解且肝纤维化未加重，安慰剂组为34.3%。

随着司美格鲁肽的获批，意味着MASH患者又迎来一种新的治疗选择。对此，诺和诺德首席科学官兼研发负责人Martin Holst Lange表示，司美格鲁肽作为首个且唯一获批用于MASH治疗的GLP-1疗法，地位独一无二。

更重要的是，这也补充了司美格鲁肽已证实的减重、心血管获益以及广泛的证据基础。

考虑到MASH蓝海的价值兑现才刚刚起步。上市刚刚满一年，Rezdiffra销售额已经达到3.17亿美元。这样的成绩，超出市场预期，也让市场看到MASH赛道的爆发力。

随着司美格鲁肽的进攻，这个百亿美元市场或许将加速爆发，带动GLP-1进一步突破天花板。

颠覆还是联合

GLP-1进军MASH，早在预期之内。

而这次司美格鲁肽的破冰，也仅是个开始。其身后，是超过60款在研 MASH相关GLP-1类药物组成的庞大舰队。其中，礼来的替尔泊肽正处于3期临床阶段，另有至少12款GLP-1相关产品已进入2期试验。

此外，还陆续有新玩家入场，有数据显示GLP-1已经成为MASH的第一大临床靶点，药企研发热情额外高涨。

对于MASH市场来说，接下来的焦点势必是GLP-1的表现，究竟是对现有及在研MASH新药的颠覆，还是一个强强联合的拍档。这个问题的答案，也关乎着整个赛道未来的竞争格局。

此前，由于GLP-1太能打了，市场普遍弥漫着悲观情绪，认为大多数MASH玩家，可能要活在GLP-1的阴影之下，甚至沦为“替补”。

不过，随着重磅GLP-1产品的不及预期，以及Madrigal的Rezdiffra加速放量，其向外传达着更为乐观的信号。

在Madrigal看来，诺和诺德专注于更大的确诊和未确诊患者群体；

在司美格鲁肽高停药率之后能留下足够多的二线患者；

这个庞大而未被充分渗透的市场中，显然有多种机制来治疗这种具有挑战性的疾病，期待联合治疗成为治疗范式的一部分。事实上，这已经发生了。目前，大约25%的Rezdiffra患者，正在使用Rezdiffra与GLP-1联合治疗他们的合并症。

基于联合用药的预期，Madrigal于7月底宣布与石药集团达成授权合作，引入其口服GLP-1小分子激动剂SYH2086，并明确目标是将其与Rezdiffra联用，打造“双口服”的长期治疗方案。

不过，理论上的协同最终仍需要扎实的临床验证和数据支持，同时Madrigal还要跨越小分子GLP-1开发的重重障碍。

目前看，MASH从无药可用到Madrigal破冰，再到包括FGF21等在内的新机制、联用博弈，竞争一步步加温。尤其是随着GLP-1的强势入局，所有后来者都必须争分夺秒。

GLP-1冲击波

司美格鲁肽以及更多GLP-1对MASH市场格局的走势，还有待观察，但可以确定的是，以此为始，GLP-1冲击波还会继续。

尽管华尔街不断下调对于减重市场峰值的预测，诺和诺德与礼来的股价也曾随之经历震荡，但这并不意味着GLP-1药王的攻势，就此熄火。

相反，GLP-1仍在开拓新大陆，其蕴含的治疗潜力还远未充分释放；而更为强大的下一代迭代产品（如口服GLP-1、多靶点GLP-1等），也正蓄势待发。

市场预期的调整，本质是前期超高预期的不可持续。但GLP-1作为现象级靶点的无限可能，并非空穴来风。糖尿病、肥胖之外，治疗MASH，改善心血管疾病，减缓糖尿病进展速度，这些还只是开始。

用密歇根大学安娜堡分校的肥胖医学专家兰迪·西利的话来说，我们正处在一个将GLP-1药物，视为几乎可以治疗所有疾病的潜在神药的阶段。科学家们的探索触角正深入神经退行性病变的领域：GLP-1能否延缓阿尔兹海默症的进展？初步临床探索已在进行中。更有研究指向了它抑制成瘾（如酒精/烟草依赖）、改善抑郁/焦虑情绪、甚至调节不孕不育相关代谢功能障碍的可能性。

这些大胆假设能否转化为临床现实，无疑影响着许多细分赛道的走势，甚至有可能重塑整个生物医药的投资与研发图景。

而这种冲击背后更深远的启示在于，如同GLP-1对肥胖领域原有治疗格局形成的“破坏性创造”，以及对MASH领域即将发起的冲击，未来我们可能还会反复见证，跨界技术与颠覆性疗法对传统优势领域的降维打击。

毕竟，在创新药领域，向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现，往往会对现有选手带来毁灭性打击。不止是GLP-1造成的广泛打击，比如做抗体做得再好可能也架不住基因治疗的降维打击。

在创新生态全面升级的浪潮下，倒逼所有参与者加速进化：无论巨头还是biotech，必须重新评估市场需求与技术趋势，保持高度创新的敏捷性，才能在这股势不可挡的GLP-1冲击波以及未来的技术革命中抢占高地。

颠覆从不停止脚步。GLP-1之后，下一场颠覆将在哪里上演？让我们继续看下去。