Cancer Cell | 卞修武/冯华/陈图南/李飞/王玉海合作在环路层面解析远距离胆碱能输入对GBM进展的影响

胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，5年生存率远低于10%，大多数患者死于诊断后2年以内，属于“癌症之王”之一。GBM的高度侵袭主要局限于中枢神经系统内，这凸显了“神经环境”对其生存和进展的关键作用。最新研究显示，GBM作为神经环路的积极参与者，胶质瘤细胞与神经元进行复杂的相互作用来促进肿瘤生长【1,2】。比如，神经元能够通过“突触”连接和旁分泌效应（Neuroligin-3, BDNF，IGF-1等）促进GBM进展【3-6】，GBM也能诱导邻近神经元的高兴奋性导致癫痫发生【7】。然而，神经元-胶质瘤细胞全脑连接网络，特别是与远距离神经元和多种神经递质系统的连接及对胶质瘤的影响，目前仍知之甚少。

2025年8月18日，来自陆军军医大学（第三军医大学）西南医院脑胶质瘤医学研究中心卞修武院士团队（病理科）联合冯华教授团队（神经外科）和无锡第904医院神经外科王玉海教授，合作在Cancer Cell杂志在线发表了题为Long-range Cholinergic Input Promotes Glioblastoma Progression的研究论文。在绘制神经元-胶质瘤细胞全脑连接图谱的基础上，团队首次在环路层面系统揭示了远距离胆碱能神经元调控对GBM进展的影响，以及不同神经递质对GBM进展的作用与机制，并发现东莨菪碱抗GBM作用（“老药新用”），同时警示乙酰胆碱酯酶抑制剂可能具有加速GBM进展的风险，为“癌症神经科学”（Cancer Neuroscience）提供了崭新认识和研究范式。

1. 绘制神经元-胶质瘤细胞全脑连接图谱，以及胆碱能神经元与胶质瘤细胞之间“突触”鉴定

为解析神经元与胶质瘤细胞的全脑连接网络，研究团队构建了基于伪狂犬病毒（Rabies virus）的逆行跨单突触示踪技术平台，结合荧光显微光学切片断层成像（fMOST）和原位杂交技术，系统分析了种植于不同脑区、具有不同分子分型的原代人源胶质瘤细胞的上游神经元在全脑的分布特征及其亚型。研究不仅确认了已被广泛研究的胶质瘤细胞周围的兴奋性神经元连接，而且发现胶质瘤细胞能与分布于全脑范围的远距离神经调质神经元建立广泛连接。这些关键的上游神经元包括：基底前脑的胆碱能（ChAT）神经元、中缝背核的5-羟色胺能（5-HT）神经元、蓝斑核的去甲肾上腺素能（NA）神经元以及黑质的多巴胺能（DA）神经元。

进一步研究发现，种植在不同脑区的胶质瘤细胞均能高效地与胆碱能（ChAT）神经元建立连接，其连接数量仅次于兴奋性神经元。尤为重要的是，利用免疫电镜技术，研究团队在超微结构水平证实，基底前脑布罗卡斜带核（DBB）的ChAT神经元（DBBChAT）能与前额叶移植的胶质瘤细胞形成典型的“突触”结构。功能实验显示，光遗传学特异性激活DBBChAT纤维末梢可有效诱导胶质瘤细胞产生钙信号活动，直接证明了这种连接的功能性。

2. 首次从环路层面解析远距离胆碱能神经元通过CHRM3促进了GBM进展

研究团队运用多种神经环路调控技术深入探究了DBBChAT神经元对胶质瘤进展的作用与机制。结果显示，特异性杀死或抑制DBBChAT神经元活性，或阻断/消除其释放的乙酰胆碱（ACh），均能显著抑制GBM细胞的增殖。然而，化学遗传学激活DBBChAT神经元显著促进了GBM细胞增殖。基于单细胞转录组测序和CRISPR-Cas9无差别筛选，鉴定出毒蕈碱型乙酰胆碱受体M3（CHRM3）是介导乙酰胆碱促GBM细胞增殖效应的关键分子。

3. 揭示不同神经递质对GBM细胞的差异性作用与机制（谷氨酸vs乙酰胆碱）

为了对比不同神经递质对GBM细胞的影响与机制，我们选择与GBM细胞建立连接最多的两种神经元：谷氨酸能神经元vs胆碱能神经元。利用钙成像、测序及活体成像等实验，发现CHRM3受体激活对GBM钙信号、增殖相关pathway的促进作用更为持久。有意思的是，联合阻断两种受体在抗GBM中获得叠加效应。

4. 胶质瘤治疗新发现：东莨菪碱“老药新用”增效，乙酰胆碱酯酶抑制剂需警惕风险，为临床决策提供了新依据

在临床应用探索方面，研究团队发现临床常用药物、具有“老药新用”潜力的M受体抑制剂东莨菪碱，在胶质瘤模型小鼠中能够抑制GBM进展，并增强替莫唑胺的化疗效果。然而，研究同时提示，常用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可能加速GBM进展，这提示临床需重新评估此类药物在胶质瘤患者中的用药风险。

值得注意的是，该研究的发现与近期来自国际不同顶尖独立实验室的研究结果一致、相互印证（海德堡大学Varun Venkataramani实验室论文：Svenja K Tetzlaff et al. Cell, 2025【8】; 宾夕法尼亚大学Hongjun Song实验室论文：Yusha Sun et al. Nature, 2025【9】; 斯坦福大学Michelle Monje实验室论文：Richard Drexler et al. Cell, 2025【10】）。这种不谋而合的现象，充分证明了该论文研究方法和结论的可靠性，以及胆碱能神经元调控在胶质瘤进展中的关键作用。即使如此，该研究依旧保持了多个独立发现：（1）提供了首个环路水平胆碱能远程调控对GBM影响的证据；（2）揭示了不同神经递质（ACh vs Glu）对GBM细胞的作用与机制差异；（3）发现了东莨菪碱“老药新用”抗GBM作用，以及乙酰胆碱酯酶抑制剂可能加速GBM进展。

西南医院病理科博士后杨阳副教授（合作导师卞修武院士）、神经外科杨川艳实验师和重庆市公共卫生医疗救治中心病理科陈雪竹技师为该论文共同第一作者。西南医院病理科卞修武院士、西南医院神经外科冯华教授/陈图南副教授/李飞教授、无锡904医院神经外科王玉海教授为共同通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.024

制版人：十一

参考文献

1. De Silva, M.I., B.W. Stringer and C. Bardy, Neuronal and tumourigenic boundaries of glioblastoma plasticity.Trends in Cancer, 2022.

2. Winkler, F., et al., Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions.Cell, 2023. 186(8): p. 1689-1707.

3. Venkataramani, V., et al., Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression.Nature, 2019.

4. Venkatesh, H.S., et al., Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits.Nature, 2019.

5. Venkatesh, H.S., et al., Neuronal Activity Promotes Glioma Growth through Neuroligin-3 Secretion.Cell, 2015. 161(4): p. 803-816.

6. Chen, P., et al., Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1.Nature, 2022. 606(7914): p. 550-556.

7. Zhang, Y., et al., Potassium ion channel modulation at cancer-neural interface enhances neuronal excitability in epileptogenic glioblastoma multiforme.Neuron, 2025. 113(2): p. 225-243.e10.

8. Tetzlaff, S.K., et al., Characterizing and targeting glioblastoma neuron-tumor networks with retrograde tracing.Cell, 2025. 188(2): p. 390-411.e36.

9. Sun, Y., et al., Brain-wide neuronal circuit connectome of human glioblastoma.Nature, 2025. 641(8061): p. 222-231.

10. Drexler, R., et al., Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling.Cell,2025.

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