2025 AAIC | Tau靶向治疗领域的生物标志物研发进展

*仅供医学专业人士阅读参考

聚焦生物标志物，深入理解AD病理与药物研发策略。

撰文丨一条锦鲤

不溶性tau聚合是阿尔茨海默氏症（AD）的重要特征之 一，长久以来，以tau作为靶点开发阿尔茨海默氏症治疗方法备受期待。在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（2025AAIC）上，Danielle Graham博士总结了当前tau生物标志物的研究现状，分享了部分目前Tau靶向治疗领域正在进行的临床试验数据，并指出了该领域在tau生物标志物研究中存在的知识空白和亟待探索的方向。

关注生物标志物应用场景和可获得性

在探讨研究进展前，首先需要明确生物标志物的应用场景，有助于明确生物标志物需要解决的具体问题：该生物标志物是用于临床试验还是临床实践？定位差异会直接决定生物标志物所需的验证路径以及解读方式。

图 1 AD领域临床研究及临床实践中生物标志物的作用及描述

除了考虑应用场景，还应关注生物标志物的可获得性。许多生物标志物的检测都依赖特殊仪器，但这些仪器往往并非临床/研究领域的常见设备，因此若该标志物依赖非常规手段分析，可能会限制其作为可广泛铺开生物标记物的应用。

图 2 AD临床试验中现有及候选tau生物标志物

在已有和候选的tau生物标志物中，tau PET是一种成熟的、适用于包括患者筛选分层在内多重应用场景的标记物，其还可用于AD诊断、分期，并评估治疗效果。然而虽然tau PET能提供tau病理空间分布的重要信息，但其普及程度不如其他侵入性较低的方法。

p-tau181 和 p-tau217这两个关键生物标志物存在于脑脊液（CSF）和血浆中，二者主要反映的是淀粉样蛋白病理，而非tau病理，目前被归类为有助于患者筛选、分层、诊断、分期以及治疗监测的生物标志物。

目前还有一些值得关注的生物标志物，包括MTBR Tau243、脑源性tau，以及p-tau231和p-tau205。尽管已有一些新兴数据集涉及这些生物标志物的不同应用场景，但数据尚不确凿，还需要更多信息才能将这些新生物标志物用于tau病理的评估。

从临床实验进展看Tau生物标志物应用现状

BIIB080（一种反义寡核苷酸）此前开展了一项为期36周的安慰剂对照、多剂量递增（MAD）1b期试验，后续进入为期64周或71周的开放标签长期扩展（LTE）试验[1]。受试者为确诊淀粉样蛋白阳性的轻度AD患者，受试者在MAD阶段每4周被要求收集一次CSF，在LTE阶段每12周收集一次CSF。了解BIIB080 1b研究设计有助于加深对不同tau生物标志物的理解。

图 3 BIIB080 1b期研究设计

如下图所示，在受试者CSF总tau水平及p-tau181水平变化中，实验组受试者CSF中这两项生物标志物在第8周时下降约20%，到16周下降了50%，而在所有队列的长期扩展期末，CSF总tau和p-tau181下降了约60%；右侧LTE阶段显示的tau PET数据显示，在安慰剂转至高剂量BIIB080治疗后患者tau PET负荷也出现下降。

图 4 BIIB080 1b期研究的探索性生物标志物结果

另外两项评估抗tau单克隆抗体Gosuranemab临床疗效的试验（TANGO）均未达到临床疗效终点[2-3]，该项目目前已被终止，但该项研究中研究者收集了大量生物标志物数据，为加深对tau生物标志物的理解提供了宝贵资料。TANGO 2期研究纳入了由AD引起的轻度认知障碍（MCI）或轻度AD患者，研究者们使用了与之前相同的tau PET示踪剂MK6240，并开展了脑脊液亚组分析。

图 5 Gosuranemab TANGO研究与BIIB080 1b期研究中的tau PET对照

汇总部分TANGO与BIIB080 1b研究数据可以看到，TANGO研究显示在不同Braak区域的tau PET轨迹中，随着疾病进展tau PET负荷逐渐增加，标准化摄取值比（SUVR）较基线增加大于0.125，表明tau病理持续累积。BIIB080给药后，Braak复合区域中tau PET负荷随时间减少，SUVR较基线下降大于0.125。tau PET基于表层的分析（surface-based analysis）则显示，接受Gosuranemab治疗的患者tau病理水平随时间推移增加，而接受BIIB080治疗的患者则观察到了tau蛋白年变化速率下降的证据。

在体液生物标志物方面，在评估血浆p-tau181、血浆p-tau217变化趋势时，发现在MAD阶段BIIB080对血浆p-tau检测的降低效果变异性更大，而在LTE阶段两种生物标记物虽未出现显著降低，但均呈持续下降趋势。

图 6 BIIB080 1b期研究中血浆p-tau下降具有药物依赖性

已有研究显示，CSF MTBR tau与tau PET高度相关，而与淀粉样蛋白PET的相关性较低，因此学界对MTBR tau作为一种可在CSF和血液中检测到的特异性tau病理标志物抱有极大期待。在TANGO研究中，在48周时实验组受试者CSF MBTR tau下降约50%，并在76周时维持这一水平，然而该组受试者tau PET未出现变化。这表明作为治疗反应生物标志物， CSF MBTR tau与tau PET之间可能存在脱节。而在接受BIIB080治疗的受试者中， CSF MBTR tau在MAD阶段出现相对快速的下降，并在安慰剂对照阶段持续下降，其中部分患者的 tau PET也出现了下降。但由于样本量不足，目前暂时无法分析tau PET与CSF MBTR tau之间的相关性，但未来仍是重点关注领域。

专家述评

Tau的病理性聚集是AD等神经退行性疾病的核心驱动因素。相较于传统的Aβ标志物，Tau标志物展现出更优越的进展预测价值，正深刻参与、重塑AD精准诊疗体系。Tau PET作为一种成熟的AD诊断标记物，不仅可以量化，并且能够提供病理空间分布的重要信息，目前已广泛用于包括AD在内的多种神经系统退行性疾病的诊断、鉴别诊断、病理分期等。血浆/CSF p-tau231、p-tau217、p-tau181、MTBR-tau243均是极有潜力的体液标志物。总的来说，Tau生物标志物已从辅助诊断工具跃升为AD精准诊疗的核心标志物之一，其优越的预测能力，将直接推动靶向治疗的患者分层、疗效动态监控及临床终点优化，为攻克AD提供不可替代的决策支点。

专家简介

郁金泰 教授

• 国家高层次人才特聘教授、主任医师、博士生导师

• 复旦大学附属华山医院神经内科副主任

• 国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍方向带头人

• 中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长

• 中华医学会神经病学分会青年副主委

• 长期从事阿尔茨海默病的防诊治临床和研究工作，主持科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国家自然科学基金面上和重大计划项目等，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防国际方案，成果以通讯作者身份发表在Cell，Nature Human Behaviour（7篇），Nature Aging（2篇），Nature Mental Health（3篇），Lancet Neurology等权威期刊。

• 荣获中华青年科技奖和省部级自然科学一等奖、科技进步二等奖等奖项。

参考文献：

[1]Edwards AL, Collins JA, Junge C, et al. Exploratory Tau Biomarker Results From a Multiple Ascending-Dose Study of BIIB080 in Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023 Dec 1;80(12):1344-1352.

[2]Shulman M, Kong J, O'Gorman J, et al. TANGO: a placebo-controlled randomized phase 2 study of efficacy and safety of the anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in early Alzheimer's disease. Nat Aging. 2023 Dec;3(12):1591-1601.

[3] Dam T, Boxer AL, Golbe LI, et al. Safety and efficacy of anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy: a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1451-1457.

本文来源：医学界神经病学频道

责任编辑：老豆芽

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