AI首次实现抗生素“从头设计”，或开启第二个抗生素发现的“黄金时代”

·他们开发了一个生成式AI框架，首次实现了抗生素的“从头设计”。

8月14日，顶级学术期刊《细胞》（Cell）刊登了来自麻省理工学院（MIT）詹姆斯·柯林斯（James Collins）团队的最新研究成果。他们开发了一个生成式AI框架，首次实现了抗生素的“从头设计”（de novo design），即完全由AI创造出自然界中不存在的、具有全新化学结构的分子。其中两个先导化合物在动物模型中成功杀灭了两种“超级细菌”。

1940 年代，青霉素的工业化让第一次真正意义上的抗菌化疗成为现实。随后的20 年中，制药公司和研发机构陆续发现并投入应用了几十种具有新化学骨架的抗生素，成就了抗生素发现的“黄金时代”。而在那之后，人类几乎再没有找到新的抗生素，而细菌却在不断“进化”，其耐药性问题已被世界卫生组织列为十大公共健康威胁之一。据估算，每年全球有近 500 万人死于耐药菌感染。

“多重耐药菌危机是当今世界面临的最严峻挑战之一，我们迫切需要结构上完全创新的抗生素，”上述研究作者、MIT医学工程与科学教授詹姆斯·柯林斯在发布会中表示。

在攻克抗菌药物耐药性的“战役”中，人工智能（AI）技术被寄予厚望，用于从海量化合物库中筛选潜在药物，甚至设计全新的抗生素。

“我们的工作展示了AI在药物设计方面的强大能力，它使我们能够探索以前无法企及的、更广阔的化学空间。”该团队表示，AI技术可能带来抗生素发现的“第二个黄金时代”。

这项研究采取了两种互补的AI设计策略。第一种是“基于片段的定向设计”，研究人员以革兰氏阴性菌淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）为靶点。他们首先利用机器学习模型从超过一亿个化学片段中筛选出具有抗菌活性的潜力片段，并锁定了一个名为F1的核心结构。随后，他们利用两种生成式AI算法，像搭积木一样围绕F1片段“生长”出约700万个全新的完整分子。

经过多轮计算筛选和化学合成验证，一个名为NG1的化合物脱颖而出。实验证明，NG1不仅在体外能高效杀灭耐药淋病奈瑟菌，在小鼠感染模型中也展现出显著的治疗效果。更重要的是，它的作用机制是全新的——通过靶向一个名为LptA的蛋白，干扰细菌外膜的合成，从而导致细菌死亡。

第二种策略是“无约束的自由生成”。研究团队以“臭名昭著”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）为靶点，让生成式AI在遵循基本化学规则的前提下自由创造分子，共生成了超过2900万个化合物。

通过与前述类似的筛选流程，团队最终合成了22个候选分子进行测试，其中6个表现出强大的抗菌活性。最优秀的候选者被命名为DN1，它在小鼠MRSA皮肤感染模型中成功清除了细菌。研究发现，这类分子同样通过干扰细菌细胞膜发挥作用，但其影响范围更广，不局限于单一靶点蛋白。

“我们特意避开任何看起来像现有抗生素的分子，希望从根本上用一种不同的方式来应对耐药性危机，”该论文的第一作者阿尔蒂·克里希南（Aarti Krishnan）说，“通过进入未被充分探索的化学空间，我们的目标是揭示全新的作用机制。”

这两个先导化合物NG1和DN1的成功，初步验证了生成式AI在抗生素设计领域的巨大潜力。目前，研究团队正与非营利组织Phare Bio合作，对这两个分子进行结构优化和临床前开发，并计划将该AI平台应用于结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌等其他重要病原体的药物发现。

据悉，柯林斯团队在该研究之前就多次对外宣布利用AI智能发现新的抗菌分子。2020年2月，他们利用深度学习技术从超过1亿种化合物中找到了Halicin（原本是一种糖尿病研究候选药），对包括耐药结核在内的多种耐药菌表现出强杀菌力。2023年5月，该团队宣布通过AI筛选得到了一种特定窄谱抗生素Abaucin，对革兰氏阴性耐药菌有效。目前，这两种药物分子尚处于临床前研究阶段。

参考文献：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00855-4

https://news.mit.edu/2025/using-generative-ai-researchers-design-compounds-kill-drug-resistant-bacteria-0814