罗氏开发了一款CD20/TfR双抗

作为MNC，罗氏除了在肿瘤方向有广泛的布局外，其在神经疾病领域也有完备的管线。而其中广为人知的是其靶向Aβ/TfR的双抗Trontinemab，该抗体利用靶向TfR将抗体转运通过血脑屏障（BBB）并清除Aβ，目前该药物已经位于Ⅱ期临床，并在临床中展现了比传统单抗更强劲清除Aβ的能力。而在今年的神经学研发日上，罗氏首次公布了一款靶向CD20/TfR双特异抗体，用于治疗多发性硬化症（MS），并且该药物已经进入Ⅰ期临床。那么该双抗是如何开发的，背后有哪些细节，本篇文章我们详解一下该双抗药物开发逻辑。

多发性硬化症（MS）是一种慢性、炎症性、脱髓鞘性及退行性神经系统疾病。传统观点认为，MS的中枢神经系统（CNS）组织损伤主要由浸润性促炎性CD4+ T细胞介导。然而，现有研究表明，B细胞是MS免疫病理机制的关键参与者——这一结论基于靶向CD20的B细胞耗竭疗法在复发型MS中展现的临床疗效得以证实。临床实践中，奥瑞珠单抗（ocrelizumab）作为首个获批治疗MS的抗CD20单抗，可显著降低年复发率，并对延缓MS患者的残疾进展表现出中等疗效。尽管奥瑞珠单抗主要靶向外周CD20+ B细胞，但越来越多证据表明，含有CD20+ B细胞的脑膜炎症及CNS局灶性B细胞与MS的灰质病理改变和临床进展相关。若能有效清除CNS局灶性和脑膜B细胞（同时清除外周B细胞），则有望进一步减少MS中的CNS进行性组织损伤，从而降低患者残疾进展风险。

因此，为了能有效的清除中枢神经系统中的B细胞，罗氏结合自身的透过BBB的TfR系统，并利用目前清除B细胞能力最强的Obinutuzumab构建了RG6035，同时为了提高安全性，抗体Fc进行P329GLALA (PGLALA)突变，从而消除Fc效应。另外，为了在小鼠模型中研究相关分子的功效，其同时构建了靶向结合小鼠TfR的分子8D3，同时也构建了阴性对照DP47，分子设计如下图所示。

改造后的分子，在结合靶点CD20及相关细胞杀伤方面并没有显著影响，而且在MDCKII-hTfR1模型中，含有TfR抗体的分子能够很好的转胞吞作用。

在小鼠模型中，穿越BBB的分子无论是在高剂量还是低剂量组中都展现了相当的B细胞清除能力，但是，对于野生型，没有BBB穿越能力的分子，PGLALA突变很大程度的降低抗体对B细胞的清除能力。

对小鼠脾脏中的B细胞分析发现，相比野生型，PGLALA突变对B细胞的清除能力很大程度的降低，但是在淋巴结中，两个分子仅在低剂量组有差异。

TfR介导结合外周细胞并通过Fc介导交联免疫细胞引起的IRR（ infusion-related reaction ）副作用是穿越 BBB 分子开发需要考虑的一个问题，在 WBA （ human whole blood assay ）研究中，对于野生型分子，PGLALA改造后的分子在研究中可以引起更低水平的IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-1β,和IL-8细胞因子的释放。同样在 B 细胞清除能力方面， PGLALA 改造后的分子与野生型相比，相对较弱。

在后续更高剂量的研究中，在穿越BBB的分子中，野生型分子在给药后小鼠经历了体温降低，而且与IRR相关的细胞因子具有更高水平，这表明，穿越BBB与PGLALA结合具有更好的安全性。

在大动物食蟹猴的研究中，无论是野生型的分子还是PGLALA改造的分子都展现了良好的B细胞清除能力和较长的半衰期，其中PGLALA改造虽然清除的B细胞的能力不如野生型，但是具有更长的半衰期，而且在部分免疫细胞水平方面，具有更低的水平，提示其可能具有更好的安全性。

总结

临床前模型研究表明，PGLALA突变的Brainshuttle-CD20单抗耐受性良好，未出现输注相关反应（IRRs）风险迹象，同时表现出强大的B细胞杀伤特性。在huCD20小鼠模型中，Fc沉默型Brainshuttle(8D3)-CD20单抗具有转铁蛋白受体1（TfR1）依赖性的大脑摄取特性。综合来看，与现有疗法相比，Fc沉默型Brainshuttle-CD20单抗有望更有效地靶向并清除多发性硬化症（MS）患者中枢神经系统内的B细胞。基于专利性"2+1"Brainshuttle模块化设计，该平台技术未来还可与其他治疗性药物（如其他单抗或酶类）联用。对于外周表达靶点，Fc沉默技术可降低输注相关反应风险及对网织红细胞的影响，因此Fc沉默型单抗具有更优的安全性特征。目前该疗法已经进入临床，用于发性硬化症的治疗：NCT05704361。

参考文献

DOI: 10.1002/ctm2.70178

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