长期神经损伤能缓解吗？Thippeswamy团队揭示塞卡替尼抑制Src激酶机制

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2025年8月5日，美国爱荷华州立大学Thimmasettappa Thippeswamy在Journal of Neuroinflammation发表：Mitigating organophosphate nerve agent, soman (GD), induced long-term neurotoxicity: Saracatinib, a Src Tyrosine Kinase inhibitor, as a potential countermeasure，揭示了减轻有机磷酸酯类神经性毒剂梭曼（GD）引起的长期神经毒性：作为潜在解毒剂的Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼。

急性暴露于梭曼会不可逆抑制乙酰胆碱酯酶引发致命性癫痫。现有治疗（阿托品、HI-6、咪达唑仑）可缓解急性症状，但对长期神经后遗症效果有限。本研究评估选择性Src激酶抑制剂塞卡替尼（SAR）在大鼠模型中对梭曼暴露后长期神经损伤的保护作用。成年雌雄大鼠暴露于梭曼后立即接受标准治疗，随后在咪达唑仑给药1小时后开始口服SAR或溶媒持续18周。结果显示，SAR显著减轻焦虑样行为、运动障碍和自发性癫痫发作，改善海马功能连接并发挥抗炎、抗氧化作用，减轻胶质增生和神经退行性变，保护生长抑素神经元并减少杏仁核胶质瘢痕。尽管SAR未在暴露早期改善认知缺陷，但长期治疗有效缓解多种慢性神经病理变化提示其作为辅助疗法的潜力。

图一 急性梭曼暴露后癫痫持续状态的发展及体重恢复情况

急性暴露于梭曼后所有动物均出现严重的癫痫持续状态，持续时间超过25分钟且不受性别和动情周期阶段的影响。有趣的是，雌性大鼠的癫痫持续状态严重程度评分显著高于雄性大鼠。雌性大鼠在急性梭曼暴露后首次抽搐发作的潜伏期也显著更短。所有动物在梭曼暴露后一天均出现短暂的体重下降，随后体重迅速恢复。接受SAR治疗的动物在第一周口服药物，之后在17周内通过饮食摄入药物，采用逐渐减量的给药方案。在这17周内，暴露于梭曼的动物比未暴露于梭曼的动物摄入了更多的含药饲料，并且体重明显增长。对照组在饮食给药的前两周内达到的目标剂量较低，但在第3至18周的慢性给药期间达到了与其他组相当的目标剂量范围。在各治疗组内，不同性别间的目标药物剂量未观察到明显差异。

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图二 梭曼暴露后5-6周大鼠的焦虑和探索行为及SAR治疗的影响

作者进一步使用旷场实验检测了动物焦虑样行为，与对照组相比，暴露于梭曼的动物进入中心区的次数更多，在中心区停留的时间更长，运动距离也更远。SAR治疗对梭曼引起的这些行为改变没有影响。作者采用了高架零迷宫实验进一步评估焦虑样行为及风险评估行为，未接受SAR治疗的梭曼暴露动物偏离了其自然行为（即回避风险），在开放臂停留的时间比对照组长；而通过饮食给予SAR治疗后，梭曼暴露大鼠的自然行为得以恢复，它们在闭合臂停留的时间显著长于开放臂。

图三 梭曼暴露后大鼠的识别记忆特征及SAR治疗的影响

作者使用新物体识别测试分析大鼠的识别记忆能力。第一天，动物接触两个熟悉的物体；第二天，接触一个新物体和一个熟悉的物体。梭曼暴露后的大鼠在第二天与新物体接触的时间显著减少。暴露于梭曼的大鼠在辨别指数和识别指数上的得分也较低，而SAR治疗并未显著改善这些指数。较高的指数通常表示更好的识别记忆能力和更强的新奇偏好。无论是否接受SAR或溶媒治疗，梭曼暴露组大鼠与新物体的互动均少于对照组。

图四 梭曼暴露后的运动行为和情境记忆特征及SAR治疗的影响

作者使用转棒实验测试大鼠的运动技能，各组大鼠在第一天和第二天被放置在旋转棒上进行适应和训练。实际测试在第三天进行，采用加速程序，每个动物进行三次试验每次持续三分钟，试验在三分钟结束时停止或者动物在三分钟内掉落时停止。如果动物掉落，则不给予第二次机会。暴露于梭曼的大鼠表现出感觉过敏，对触摸、声音和突然动作反应过度，这影响了它们在转棒上的停留能力。与对照组相比，未接受含SAR饮食的梭曼暴露大鼠在加速转棒上的停留时间显著缩短。相反，接受含SAR饮食的梭曼暴露大鼠表现明显更好，在旋转棒上停留的时间更长，掉落的潜伏期也更长。使用恐惧条件反射装置测试情境记忆，动物在第一天接受声音与电击配对的训练，在第二天仅播放声音而不给予电击以测试声音提示记忆。在第一天，与适应阶段和第一次声音刺激相比，第二次、第三次和第四次声音刺激时的僵直时间更长，因为此时动物已有了声音与电击关联的经验。在测试当天，无论是否接受含SAR饮食，梭曼暴露大鼠的僵直时间均低于未暴露的对照组动物，表明梭曼暴露导致了情境/提示记忆缺陷，而SAR治疗未能改善这一缺陷。

图五 SAR治疗对梭曼诱导的生长抑素和PV抑制性神经元丢失的影响

作者进一步研究了梭曼暴露对最易受初期癫痫发作影响的生长抑素和PV阳性抑制性神经元的影响。在梭曼暴露的动物中，观察到海马、皮层和杏仁核区域生长抑素和PV阳性抑制性神经元的丢失。SAR治疗显著保护了这三个区域的生长抑素阳性抑制性神经元。然而，PV阳性抑制性神经元仅在运动皮层得到部分保护，在海马和杏仁核则未得到保护。

综上所述，本研究表明长期使用SAR在梭曼诱导的神经毒性大鼠模型中具有神经保护和疾病修饰作用。SAR显著降低了癫痫发作的严重程度，减轻了异常的焦虑样行为和运动功能障碍并保护了生长抑素抑制性神经元。尽管在短期内SAR治疗未能逆转认知功能缺陷，但长期给药显著减轻了关键脑区的神经退行性变、胶质瘢痕形成和反应性胶质增生。同时，SAR降低了全身性的亚硝基氧化应激水平和促炎细胞因子水平，凸显了其抗炎和抗氧化的作用机制。这些发现表明，抑制Src酪氨酸激酶是减轻有机磷酸酯类神经性毒剂暴露后慢性神经后遗症的一种有前景的辅助策略。本研究加深了对长期神经保护的理解，为未来开展针对化学性致痫和神经退行性变的联合疗法或延长SAR治疗的研究奠定了坚实基础。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03520-5