连续流自动多步反应器 自动径向合成有机分子的案例

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在从间歇反应过渡到连续流动状态的缺点中，分散现象起着不利的作用。

当用纯溶剂将试剂流引入反应器时，就会发生这些梯度效应。具有明确浓度的试剂然后浸出到溶剂段塞中，导致不明确的化学计量和产量下降。虽然这种轴向分散取决于流速和停留时间，但只有反应流的中心部分处于所谓的稳态状态。在确定工艺产量时，为了消除这些影响，预处理和预处理后的馏分被丢弃，导致试剂和底物的损失以及浪费的增加。

如果要采用来自多步骤路线的少量珍贵中间体，这就更难以容忍了，制药工业和学术界的项目通常就是这种情况

Gilmore及其同事对这一概念进行了调整和进一步完善，引入了自动化多步合成器。

自动化合成平台通过消除有机合成的物理障碍来加速和简化分子的制备。这提供了通过可重复和直接可比的化学过程不受限制地获得生物聚合物和小分子。当前的自动化多步合成依赖于迭代或者线性过程，并且需要在多功能性和设备使用方面做出妥协。

下文的这种一种自动合成小分子的方法，基于围绕中央开关站放射状排列的一系列连续流动模块。使用这种方法，简洁的体量可以暴露在任何反应条件下，以实现所需的转化。顺序的，非同时的反应可以组合起来执行多步骤过程，允许使用可变流速，在不同条件下重复使用反应器，并存储中间体。

这种全自动仪器能够线性和收敛合成，不需要在不同过程之间手动重新配置。这种方法的能力通过以下几个方面得到了证明：对目标进行优化和多步合成，通过在线稀释改变浓度，探索抗惊厥药物rufinamide多步合成的几种策略，合成了使用不同反应途径和化学物质制备的两个衍生文库的18种化合物。并且使用相同的试剂在光化学模块中进行金属光氧化还原碳氮交叉偶联-所有这些都不需要重新配置仪器。

图1 | Approaches to organic synthesis. Radial synthesis of organic molecules combines the advantages of the cyclic- and the linear-synthesis approaches. Flow modules surrounding a central core require minimal equipment while retaining maximum synthetic versatility.

图2 | The radial synthesizer. a, The radial synthesizer consists of four sections. CV, collection vessel; SM, standby module. b, The instrument is composed of commercially available hardware and standard flow equipment, all controlled using custom software. The housing dimensions are 1.6 m height, RDS SM CSS CV RDS SM CSS SM–SM (S–S) RDS SM CSS CV CV 1.5 m width, 0.7 m depth. c, The six pathways of solution flow through the instrument are described by the starting location of the reagents and their destination; for example, R–C refers to a solution starting in the (R)DS and ending in the (C)ollection vessel.

图3 | Direct comparison of synthetic routes towards rufinamide. Rufinamide (5) was synthesized via convergent (top; R–R, R–S, S–C) and linear (bottom; R–S, S–S, S–C) processes using the same instrument without reconfiguration. Eight reagents used for both routes were loaded into the RDS blue box). White vessels were left empty and grey dots represent ports that are dedicated to solution flow. Yields were determined by 1H NMR versus an internal standard.

多步骤径向合成的顺序性、非同时性比线性或迭代合成方法更通用，因为多步骤过程的每个步骤在功能上是独立的。因此，反应器可以在不同的温度和流速下重复使用，而中间体可以存储以进行聚合合成和多步骤优化。该自动化平台能够进行线性和收敛合成以及浓度和溶剂筛选的在线稀释，并且能够在可访问的环境条件下实现单步或多步合成的完全灵活性-所有这些都无需手动仪器重新配置。径向合成器使用商用设备和硬件，完整的操作软件是免费提供的。

为了从工程角度解决定制反应器解决方案，计算机辅助设计（CAD）与广泛可用的3D打印相结合的出现已成为首选。在这些技术的帮助下，原型设计大大加快了新型流动反应器设计的发展。商用3D打印机中使用的标准聚合物的有机溶剂具有挑战性的特性仍然是一个缺点，而工业3D打印机仍然是更昂贵的选择。用聚丙烯打印的反应器或其他实验室设备的使用仅限于几种有机溶剂，甚至仅限于单一应用，这使得该技术更像是一种辅助工具，而不是通用解决方案。

尽管如此，有了这种选择，大大降低了发明新技术解决方案的障碍，并允许在反应堆设计中进行高通量优化。由于不同类型的反应通常需要优化甚至专门设计的反应器，因此流动反应器的模块化对于在不同反应之间快速重新配置和切换至关重要。当天然产物合成是在连续流动中进行时，这种说法尤其正确。对灵活和模块化反应器的需求，以满足与全合成相关的不同需求，提出了特殊的挑战，其中包括在低温下进行快速反应，在高温下进行慢反应，在压力下涉及活性气体的反应，以及光化学反应。

此外，可扩展性也是这些合成努力的主要先决条件，通常在路线的早期阶段以十克级进行反应，在序列的末尾以毫克级进行反应。设计满足这些需求的模块化反应堆将有助于克服学术界对连续流的现有保留。

更多信息请参考原文：

Chatterjee, S.; Guidi, M.; Seeberger, P. H.; Gilmore, K. Nature 2020, 579, 379–384. doi:10.1038/s41586-020-2083-5

文章来源：流动化学微反应方案

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