Mol Psychiatry丨赖忠盟团队揭示补体C3/C3aR–PF4 介导老年围术期神经认知障碍机制及靶向干预策略

围术期神经认知障碍（ perioperative neurocognitive disorders ， PND ）是 老年 患者手术 后 常见的 神经系统 并发症， 表现为 术后 学习力、 记忆 力 、注意力或执行 力 下降，影响 老年患者术后 生活质量 ， 也可诱发阿尔茨海默症， 但目前 机制未明 ， 防治措施有限 。 2021 年，左志义 / 赖忠盟 教授 团队曾在Molecular Psychiatry报道 ： 手术应激可通过 “ 肠道菌群 → 短链脂肪酸 （ 戊酸 ） → 补体 C3/C3aR ” 通路 激活小胶质细胞炎症反应，进而损伤学习记忆。然而，补体系统和胶质细胞如何引发 老年患者术后 中枢神经功能 紊乱 ，仍有关键环节未被阐明。

近日，赖忠盟教授 团队联合美国弗吉尼亚大学医学院王绍彬教授、武汉工业大学赵震环教授， 在国际期刊Molecular Psychiatry发表了题为：Targeting complement C3/C3aR pathway restores rejuvenation factor PF4 and mitigates neurocognitive impairments in age-related perioperative neurocognitive disorders的 研究， 进一步 揭示补体 C3/C3aR - PF4 轴是驱动老年 患者 PND 的关键机制 之一 ，并提出 相应 靶向干预策略， 助力 PND 精准防治 。

该团队首先在 一项 前瞻性 随机对照 （ ChiCTR2300078932 ）中发现： 相对于传统头孢唑啉钠，围术期使用 头孢曲松（ ceftriaxone ），可 减轻老年口腔癌根治术患者术后认知功能损伤（ 轻度 PND 的发生率 下降约 50% ） ， 抑制 术后补体 C3 水平升高及 血小板计数 与 血小板因子 4 （ PF4 ）水平降低， 而 C3 浓度降低以及 PF4 浓度 升高均 与认知功能评分呈正相关。

进一步， 团队 聚焦“ C3/C3aR - PF4 ” 关键分子，借助 老 年 小鼠 PND 模型 、 转基因鼠以及多种工具药系统解析其内在 机制 ， 发现 ： 手术 麻醉可 激活补体 C3/C3aR 通路，该通路在神经炎症早期 可 介导星形胶质细胞与小胶质细胞的相互作用， 进而 加剧神经炎症 反应 ； 同时， C3/C3aR 通路还 参与了 手术 麻醉 诱导的 术后 血小板数量减少及循环 中 PF4 水平下降。而 PF4 已被证实 是维持大脑健康的 “守护者” ， PF4 不足， 可增强 神经炎症 反应与 突触可塑性 损伤 ， 进而 引发学习记忆障碍 ； 相反， 基因敲除或药物阻断 C3aR 则可 阻 断这一病理链 条 ，恢复 PF4 水平并显著改善认知表现。值得一提的是，即便在 C3aR 持续激活的 情况 下，外源性补充 PF4 依旧能够复制 该神经 保护效应， 进一步证 明 PF4 是该通路的关键下游 分 子。

PF4 作为近年 来备受 关注的 “抗衰因子”，已被证实与长寿 蛋白 Klotho 功能相关， 可 延缓大脑衰老 （ Nature, 2023 ； Nature Aging, 2023 ； Nature Communications, 2023 ）。本研究首次证实补体系 统可调控 PF4 及血小板异常，将 “ 补体 ‑ 血小板 ‑ 中枢神经系统 ” 串联成完整的跨器官信号环路，并提出 “ 抑制 C3aR 抗炎 + 补充 PF4 促修复 ” 的双靶点干预策略。这一发现不仅为 PND 的风险评估与治疗提供了新靶点和潜在生物标志物，也拓宽了补体 ‑ 血小板信号在衰老相关脑疾病中的研究边界 ， 为进一步开发 C3aR 靶向抑制剂与 PF4 替代疗法 防治 PND 提供证据支持 。

据悉，该研究 成果以 福建医科大学附属协和医院 麻醉手术部王佳莉硕士 与叶彩鸿 硕士 为共同第一作者 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03103-z

制版人：十一

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