Editoral | RNA疗法：心血管疾病治疗的“编程革命”

在心血管领域，RNA疗法正以“生物软件”之姿开启精准医疗新时代。杂志本期文章由Cardiology Plus 荣誉主编、美国休斯敦卫理公会研究所John P. Cooke 教授组稿，带您直击这场颠覆性技术革命的核心进展。

1. RNA药物的分类与作用机制

RNA药物可分为编码RNA和非编码RNA两大类。编码RNA包括信使RNA（mRNA）、自扩增RNA（saRNA）和环状RNA（circRNA），它们通过细胞的核糖体翻译成治疗性蛋白质。非编码RNA包括小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、反义微小RNA（anti-miRNA）和适配体（aptamer），它们通过特殊结构结合蛋白质、DNA或其他RNA分子来调控功能。这两类RNA药物均已进入临床使用，并有更多药物处于临床前或临床开发阶段。

2. mRNA疫苗的成功与心血管应用

新冠mRNA疫苗的成功为RNA疗法的发展奠定了基础。该疫苗在短短4个月内从病毒测序进入临床试验，显示出RNA药物设计的快速性和低成本优势。在本期文章中，有一篇文章详细介绍了在心血管领域，mRNA疫苗被设计用于靶向调节脂代谢的关键蛋白（如载脂蛋白B和胆固醇酯转运蛋白），从而改善脂质代谢，延缓动脉粥样硬化的进展。

3. 脂质纳米颗粒（LNP）的关键作用

LNP是RNA药物的核心递送系统，能够保护RNA免于降解并将其递送至细胞质。然而，LNP的促炎特性可能对某些治疗（如蛋白质替代或基因编辑）产生负面影响。在本期中，Rurik 等人描述了一个有趣的心血管应用，其中 LNP 用针对 CD5 的抗体装饰，以靶向 T 效应细胞。当全身输注到心脏纤维化的小鼠模型中时，LNP/mmRNA在体内产生CAR-T细胞，对抗心脏中活化的肌成纤维细胞，并减少心脏纤维化。

4. 心肌特异性mRNA表达技术

另一种靶向心血管系统的方法是设计一种仅在心血管细胞中表达的 mRNA。Adjmi 等人开发的SMRT双模块系统能够实现mRNA在心肌细胞中的特异性表达。该系统包含一个表达治疗蛋白的模块和一个表达抑制蛋白的模块，后者含有心肌特异性 miRNA 识别位点。在心肌细胞中，miRNA 结合抑制模块并促使其降解，从而解除对治疗模块的抑制，实现治疗蛋白的心肌特异性表达。这一技术有望用于心肌再生、缺血保护等领域。

5. mRNA制造工艺的改进

随着 mRNA 和 saRNA 疗法在心血管疾病领域的发展，制造工艺的改进将提高高质量产品的产量。Li 等人的研究揭示了 T7 RNA 聚合酶在 DNA 模板的 ATCTGT 基序处暂停并解离的现象，这会导致 mRNA 转录提前终止。通过非同义突变改造暂停位点，可以显著提高 mRNA 的完整性和产量，为高质量 RNA 药物的生产提供了新思路。

6. 环状RNA（circRNA）的独特优势

circRNA 因其环状结构而具有抗核酸外切酶降解的能力，能够在细胞内持久表达治疗蛋白。实际上，中国开发的全球首款circRNA 药物已进入临床试验，用于治疗放射性口干症。circRNA 在心血管疾病中的应用潜力巨大，尤其是修复内皮功能障碍。

7. 非编码RNA药物的里程碑

第一个被批准用于心血管适应症的 RNA 药物是非编码 RNA 药物。siRNA 药物 Inclisiran 通过靶向 PCSK9 mRNA 降低 LDL 胆固醇水平，已成为心血管疾病治疗的重要工具。siRNA 药物 patisiran 可降低转甲状腺素蛋白的表达，使转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性和神经病变患者受益，也可能应用于治疗该病引起的心脏淀粉样变性。 Rurik 全面讨论非编码 RNA（例如 lncRNA、miRNA、增强子 RNA）在心血管疾病免疫调节中的作用，以及使用治疗性 microRNA 海绵、反义寡聚物或 mmRNA 靶向这些 RNA 分子的机会。心血管适应症临床试验中的另一类非编码 RNA 是适配体。适配体是基于 DNA 或 RNA 的构建体，其修饰可减少其降解并显著提高其在体内的稳定性，其结构使其对靶标具有高亲和力。

8. RNA疗法的未来：生物软件革命

RNA 药物因其快速设计、生产和测试的能力，被称为“生物软件”。其应用范围仅受限于我们的想象力。编码 RNA 可用于重建信号通路或补充缺陷蛋白，而非编码 RNA 则通过调控生物学过程发挥作用。小批量 mRNA 生产的简便性使其适合个体化治疗（如个性化癌症疫苗），并支持在低收入国家或疫情期间部署模块化生产单元。

总结

RNA 疗法正在重塑心血管疾病的治疗模式。从 mRNA 疫苗到靶向递送系统，再到心肌特异性表达技术和 circRNA 的应用，RNA 药物展现了前所未有的潜力。随着制造工艺的改进和临床应用的扩展，RNA 疗法将为心血管疾病及其他领域带来革命性的解决方案。我们正站在药物开发新时代的起点，RNA 技术将深刻改变医学实践，为人类健康带来深远影响。

引用本文：Cooke, John P.1,*. The rapidly emerging field of RNA therapies for cardiovascular disease. Cardiology Plus 10(2):p 79-82, April-June 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000121

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