复方1区: 湖北中医药大学揭示甘麦大枣汤通过微生物代谢-炎症轴改善CUMS小鼠的抑郁样行为

【写在前面】：本期推荐的是由湖北中医药大学药学院湖北时珍实验室、湖北中医药大学基础医学院教育部老年脑健康中药保护技术与新产品开发工程研究中心、湖北中医药大学药学院中药资源与药物化学-湖北省重点实验室等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示甘麦大枣汤通过微生物代谢-炎症轴改善CUMS小鼠的抑郁样行为。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Gan-Mai-Da-Zao decoction ameliorates depressive-like behaviors in CUMS mice via the microbiota-metabolism-inflammation axis

背景

甘麦大枣汤（GMDZ）是一种既用作食物又用作药物的中药制剂，具有抗抑郁作用。然而，其潜在机制，特别是涉及肠-脑轴的机制仍不清楚。

目的

整合肠道微生物群分析，代谢组学和神经炎症，以系统地阐明GMDZ的抗抑郁机制。

方法

使用慢性不可预测的轻度应激（CUMS）方法诱导具有抑郁样行为的小鼠。采用行为测试，多组学方法（代谢组学，16s rRNA测序）和分子生物学技术（组织病理学，免疫荧光，ELISA，qPCR，蛋白质印迹）来研究GMDZ的多靶点机制。

结果

我们鉴定了108种生物活性成分，其中血浆中检测到58种，大脑皮层中检测到43种，证实了关键成分的全身暴露和大脑渗透。GMDZ显著改善抑郁样行为并减轻相关的神经元和结肠病理损伤。从机制上讲，GMDZ通过三种新颖且相互关联的途径发挥其抗抑郁作用：（1）调节肠道微生物群组成并改变粪便和血浆代谢物谱；（2）降低外周和中枢促炎细胞因子水平并抑制NLRP3炎性体途径激活；（3）通过上调occludin和claudin-5来增强血脑屏障（BBB）的完整性。

结论

GMDZ通过涉及微生物-代谢物-炎症轴的新型多靶点调节机制发挥抗抑郁作用。这项研究显着提高了我们对GMDZ肠-脑轴机制的理解，并为中药的机理研究提供了新的范例。

图文摘要

【前言】

抑郁症是一种以快感缺乏、食欲改变、持续不良情绪和认知障碍为特征的衰弱性精神障碍，是一项重大的全球公共卫生挑战。在严重的情况下，它可能导致自杀行为。根据世界卫生组织的数据，截至2023年，抑郁症被列为全球残疾的主要原因，由于其高残疾率和日益增加的患病率，造成了巨大的社会和经济负担。抑郁症具有复杂且多方面的发病机制，包括肠-脑轴异常，神经可塑性受损，神经炎症，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍和单胺能系统失调。目前主要针对单胺途径的药物治疗通常受到限制，例如作用延迟，部分患者疗效不足以及明显的副作用。相比之下，天然产物因其潜在的低毒性和多种药理活性而受到重视，越来越多地被探索为开发抗抑郁疗法的有希望的来源。

中药（TCM）采用整体方法，利用安全性良好的多组分制剂，为治疗抑郁症等复杂疾病提供了有价值的替代框架。中医通常将抑郁症归因于影响器官系统的情绪困扰，特别是心脏（统治精神）和脾脏（统治思想）。甘麦大枣汤（GMDZ）是《金匮要略》中记载的经典配方，由甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch），小麦（Triticum aestivuml）和大枣（Ziziphus jujujuba Mill）组成。这种配方传统上用于滋养心脏和平静精神，符合针对核心情感和认知调节的中医原则。作为一种利用食品和药物中常见成分的著名配方，GMDZ在临床实践和临床前模型中显示出显着的抗抑郁作用。其报道的机制包括调节神经递质水平（例如5-羟色胺，5-HT），改善HPA轴功能，增强神经营养因子表达（例如BDNF）和表现出抗炎活性。值得注意的是，GMDZ已被证明可以减少外周和中枢炎性细胞因子，突出炎症作为其治疗作用的关键靶标。然而，GMDZ在抑郁症背景下调节神经炎症的特定分子途径需要进一步阐明。

【结果部分】

1.GMDZ的成分分析及其成分的体内分布。

2.GMDZ改善CUMS小鼠的抑郁样行为。

3.GMDZ减轻CUMS小鼠的海马和结肠病理变化。

4.GMDZ调节CUMS诱导的肠道微生物群失调。

5.CUMS诱导和GMDZ调节的血浆和粪便代谢组学改变。

6.分析CUMS小鼠中GMDZ通常调节的关键代谢物和途径。

7.肠道微生物群与血浆/粪便代谢物的相关性分析。

8.GMDZ降低CUMS小鼠血清和脑组织中的促炎细胞因子水平。

9.GMDZ调节血清素能标志物，增强BBB完整性，并抑制CUMS小鼠中的NLRP3炎性体激活。

10.GMDZ缓解CUMS诱导的抑郁样行为的拟议机制图。

【结论与讨论】

总之，这项研究表明，GMDZ可以通过涉及“微生物-代谢物-炎症”轴的多靶点调节机制减轻CUMS应激小鼠的抑郁样行为和相关神经病理学。潜在的潜在机制似乎涉及：（1）重塑肠道微生物群组成，以有利于潜在的抗炎分类群，并部分恢复与炎症和氨基酸代谢有关的血浆和粪便中的关键代谢物；（2）通过减少促炎细胞因子产生，抑制小胶质细胞活化，增强血脑屏障完整性和抑制NLRP3炎性体信号传导来减轻外周和中枢炎症；（3）通过调节5-HT水平及其关键受体和转运蛋白的表达来调节5-羟色胺能神经传递。这些发现为理解GMDZ在抑郁样状态下如何影响肠-脑轴提供了一个新的机制框架，并为其作为抑郁症潜在治疗策略的进一步研究提供了有希望的途径。

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