Cancer Cell | 双路径精准打击KRAS：泛抑制剂与降解剂各展其能

KRA S 是人类肿瘤中突变频率最高的癌基因之一，驱动约20%恶性肿瘤的发生和发展。 KRAS 突变广泛存在于三种最常见且致死率较高的癌症中 ， 包括胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌， 因此 被誉为 “ 最具挑战性的癌基因 ” 之一【1】。 在正常生理状态下， KRAS 基因编码的KRAS蛋白主要与鸟苷二磷酸（GDP）结合，处于非活化状态（OFF状态）。而在肿瘤细胞中， KRAS 第12、13或61位密码子常发生错义突变，削弱其内在的GTP水解能力，从而维持与鸟苷三磷酸（GTP）结合的持续活化状态（ON状态），激活下游信号通路，诱导细胞恶性转化并驱动肿瘤进展。

自 KRAS 基因突变被发现可驱动致癌转化以来，靶向KRAS的抗肿瘤药物研发一直是肿瘤研究领域的热点与难点。 目前，针对 KRAS G12C 突变体的靶向抑制剂 Sotorasib和Adagrasib已 获FDA审批上市， 用于治疗 携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 。国内自主研发的多款KRAS G12C 抑制剂，如如氟泽雷塞（Fulzerasib）、格索雷塞（Garsorasib）以及戈来雷塞（Glecirasib）也陆续获批上市。此外，以 MRTX1133 和HRS-4246为代表的 多种KRAS G12D 抑制剂已在国内外开展临床试验 。 这一系列研究进展推动了针对KRAS特定突变体的靶向抑制剂开发 。 然而，现有的KRAS 突变体特异性抑制剂在适应症上普遍受限，难以惠及携带其他KRAS突变形式的肿瘤患者。此外，在此类药物治疗过程中，肿瘤常发生获得性耐药，限制其临床疗效【2】。因此，开发可同时靶向多种KRAS突变体的广谱抑制剂（泛KRAS抑制剂）具有重要的科学价值。这类 泛 KRAS抑制剂有望抑制由多种KRAS突变 体 驱动的肿瘤生长， 惠及 更大范围的肿瘤患者， 具有 更广阔的临床应用前景。

2025年8月7 日，华东师范大学逄秀凤教授团队联合上海交通大学张翱教授团队、湖北大学郭瑞庭教授团队在Cancer Cell杂志 上 发表 题为A pan-KRAS inhibitor and its derived degrader elicit multifaceted anti-tumor efficacy inKRAS-driven cancers的 研究论文。该研究报道了一种可同时结合KRAS活性（ON）与非活性（OFF）构象的泛KRAS抑制剂及其衍生的降解剂，二者均展现出针对多种KRAS突变体的广谱抑制效应，并在多种体内外模型中显示出显著的抗肿瘤活性。此外， 它们在KRAS G12C 抑制剂耐药模型中依然保持 活性 ，并具备增强抗肿瘤免疫反应的 作用 。

在前期开发的KRAS G12D 选择性抑制剂Compound 31基础上【3】，研究团队通过结构优化，降低C4位取代基的碱性，从而削弱其对KRAS第12位天冬氨酸残基（D12）的依赖；同时引入极性基团，以增强其与KRAS蛋白保守残基的相互作用。基于上述策略，团队设计并合成了一系列具有广谱活性的 泛 KRAS抑制剂。其中，MCB-294表现出优异的抗肿瘤活性，能够有效抑制 多种 KRAS 突变体 的核苷酸交换及下游信号通路。蛋白晶体结构解析显示，MCB-294可同时结合KRAS的活性（ON）与非活性（OFF）构象。其结构中的羟基哌啶基团可通过水分子介导的氢键网络，与P-loop区域的保守残基形成稳定相互作用，高效占据KRAS的 S witch-II变构口袋，从而实现对KRAS的精准靶向。该结合模式不依赖KRAS第12位氨基酸的突变类型，赋予其广谱抑制多种KRAS突变体的 能 力。 与目前已报道的KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 以及 仅靶向KRAS非活化（OFF）构象的泛KRAS抑制剂BI-2865相比【4】，MCB-294能在更低有效浓度下抑制肿瘤细胞增殖及KRAS活性。

基于 MCB-294的结构特征，研究团队在化合物的溶剂暴露区域引入脯氨醇作为连接位点，连接不同长度的linker并偶联VHL配体，构建了一系列靶向KRAS 蛋白 的PROTAC分子。 其中，优选化合物 MCB-36在多种 KRAS 突变型肿瘤细胞中实现对KRAS的特异性降解，并表现出稳 定且持续的降解效果。

无论是泛 KRAS抑制剂MCB-294，还是KRAS降解剂MCB-36，均在多种 KRAS 突变型肿瘤细胞系、类器官和动物模型中展现出显著的抗肿瘤活性。更重要的是，在KRAS G12C 抑制剂耐药的 肿瘤 模型中，MCB-294和MCB-36仍保持 有效 的抗 肿瘤细胞生长 效应，显示出克服现有疗法耐药性的潜力。此外，这两种化合物还可进一步激活抗肿瘤免疫反应，改善免疫微环境，并与免疫检查点抑制剂协同发挥抗肿瘤作用。 在动物模型中， MCB-294相较于MCB-36展现出更优的抗肿瘤 活性 ；在体外细胞 模型中 ，得益于MCB-36对KRAS蛋白的有效降解，其表现出更持久的KRAS信号抑制作用。 为推动临床转化，研究团队正积极优化 MCB-294和MCB-3 6 的成药性 。

综上所述，本研究开发的MCB-294作为双构象结合的泛KRAS抑制剂，实现了对KRAS活性的精准阻断；而MCB-36则通过靶向降解策略实现对KRAS蛋白的持续清除。两者分别代表 “ 直接抑制 ” 与 “ 靶向降解 ” 两种 独立且互补的干预策略 ，展现出 良好 的临床转化潜力。

华东师范大学生命科学学院逄秀凤教授、上海交通大学药学院张翱教授与杭州师范大学基础医学院郭瑞庭教授为该论文的共同通讯作者。华东师范大学冯娟娟博士后、上海交通大学肖宣政博士后、华东师范大学夏新婷博士研究生，以及湖北大学闵鉴副教授为共同第一作者。研究工作得到了上海交通大学药学院马步勇教授，中国科学院上海药物研究所罗成研究员、郑明月研究员， 上海市免疫学研究所 叶幼琼研究员、邹强研究员以及暨南大学药学院 刘征同 研究员的大力支持与协助。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.006

制版人： 十一

参考文献

1. Hofmann, M.H., et al., Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants.Cancer Discov, 2022. 12(4): p. 924-937.

2. Ebright, R.Y., et al., Response and Resistance to RAS Inhibition in Cancer.Cancer Discov, 2025. 15(7): p. 1325-1349.

3. Xiao, X., et al., Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Multisubstituted Pyrido[4,3-d]pyrimidine Analogues Bearing Deuterated Methylene Linkers as Potent KRAS(G12D) Inhibitors.J Med Chem, 2023. 66(22): p. 15524-15549.

4. Kim, D., et al., Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth.Nature, 2023. 619(7968): p. 160-166.

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