Mol Psychiatry：韦仕敦大学Steven R. Laviolette团队揭示Omega-3性别选择性神经保护机制

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2025年7月28日，韦仕敦大学Steven R. Laviolette在Molecular Psychiatry发表：Perinatal omega-3 sex-selectively mitigates neuropsychiatric impacts of prenatal THC in the cortico-striatal-hippocampal circuit，揭示了围产期Omega-3在皮质-纹状体-海马环路中性别选择性地减轻产前THC的神经精神影响。

产前暴露于Δ9-四氢大麻酚（PTE）会带来长期的神经精神风险，这一点已得到临床和临床前研究的证实，但其神经生物学机制仍不明确。有研究表明，神经发育和内源性大麻素信号传导的关键调节因子可能在其中发挥作用。作者证明，在Wistar大鼠模型中，膳食补充omega-3脂肪酸能够性别选择性地改善PTE引起的神经发育缺陷。补充omega-3可减轻雄性后代的认知和情绪障碍并使前额叶皮层、伏隔核和腹侧海马中的许多神经元和神经化学异常恢复正常。无论是否补充omega-3，脂质组学分析均揭示了PTE引起显著的、性别特异性的通路紊乱，这些通路对突触完整性和神经发育至关重要，包括与内源性大麻素系统相关的通路。这些发现为PTE背景下脂质代谢与内源性大麻素系统之间的相互作用提供了新的见解。

图一 Omega-3补充对焦虑和认知的长期且性别选择性的影响

从妊娠第7天（GD7）到GD22，母鼠每日接受溶剂（生理盐水）或3mg/kg腹腔注射THC治疗并同时从GD7到出生后第21天（PD21）接受对照饮食或omega-3饮食。各治疗组在妊娠时长、饮食摄入、孕期体重增加、产仔数和活产指数等母体指标上均无显著差异。死产仅出现在THC对照组（两只幼崽）和THC加omega-3组（一只幼崽）。重要的是，无论是否暴露于THC，omega-3补充均不影响任何母体。为评估胎儿生长受限，记录了出生时（PD1）和PD21时的体重并监测到PD4的存活情况。PD1时，雄性THC对照组幼崽体重明显低于溶剂对照组和溶剂加omega-3组幼崽，但与THC加omega-3组幼崽无显著差异。雌性THC对照组幼崽体重也显著低于溶剂对照组、溶剂加omega-3组和THC加omega-3组幼崽。溶剂对照与THC+omega-3组幼崽体重无差异。PD21时，omega-3饮食使雄性后代体重增加，THC组体重已恢复，呈追赶生长。除一例死胎外，其余幼崽存活正常。因产前THC主要影响雄性，故侧重雄性分析。因此作者使用高架十字迷宫和明暗箱测试评估了两性的焦虑水平，高架十字迷宫结果显示，成年期雄性THC对照组在开放臂停留时间显著少于溶剂加omega-3组和THC加omega-3组，但与溶剂对照组无差异；而溶剂加omega-3组雄性在开放臂停留时间显著长于溶剂对照组雄性。任何处理组的雌性均未观察到此效应。明暗箱测试结果显示，成年期，雄性THC对照组在明区停留时间更短、重返潜伏期更长，显著差于各omega-3组及溶剂对照组；雌性THC组仅明区停留时间短于溶剂+omega-3组。雄性THC组重返潜伏期亦长于同组雌性，表明THC对雄性焦虑样行为影响更明显。先前研究发现产前THC暴露会导致后代成年期出现认知和记忆障碍，而感觉运动处理缺陷主要出现在雄性中。作者通过前脉冲抑制测试来研究感觉运动门控，通过社交互动测试评估社交动机和记忆以及通过自发交替测试评估空间工作记忆。基线惊跳反应分析显示，除溶剂加omega-3组外，雄性的基线惊跳反应均显著高于同组雌性；而前脉冲抑制分析未发现各组之间存在显著差异。社交互动测试结果显示，在社交动机阶段，雄性THC对照组与社交目标互动的时间显著少于与空笼互动的时间，雌性组也观察到类似效应。在社交记忆阶段，雄性THC对照组与新目标互动的时间显著少于与熟悉目标互动的时间。雌性THC对照组的社交记忆也显著差于溶剂对照组和溶剂加omega-3组，但与THC加omega-3组无差异。Y迷宫自发交替测试结果显示，成年期雄性THC对照组的自发交替得分显著低于溶剂对照组和溶剂加omega-3组雄性。雌性THC对照组的得分也显著低于溶剂对照组和溶剂加omega-3组雌性。时间顺序新物体识别测试结果显示，雄性THC对照组的时间识别得分显著低于其他组。对于雌性，THC对照组的时间识别得分显著低于溶剂对照组和溶剂加omega-3组，但与THC加omega-3组相比无显著差异。

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图二 Omega-3补充可预防PTE后代雄性PFC和vHIPP中的神经元功能障碍，但在雌性中仅预防vHIPP的神经元功能障碍

PTE会以不同方式扰乱雄性和雌性后代PFC和腹侧海马体（vHIPP）的神经元活动。为评估omega-3补充对此神经环路的影响，作者对成年大鼠的PFC和vHIPP进行了体内细胞外电生理记录。在PFC中，雄性THC对照组的锥体细胞自发放电频率显著高于各对照组和补充组，雌性THC对照组也高于溶剂组，但与THC+omega-3组无差异；爆发频率则显示雌性溶剂组高于雄性。在vHIPP中，THC对放电频率的影响呈性别二态性：雄性THC对照组活动显著降低，而雌性THC对照组显著升高且高于同组雄性；omega-3补充可逆转雄性异常。爆发频率分析显示，雄性THC+omega-3组显著升高，且雌性THC对照组爆发频率高于雄性THC对照组。

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图三 Omega-3补充可调节PTE后代PFC、NAc和Hpc结构的脂质组学谱

为了评估围产期补充omega-3脂肪酸是否能抵消THC引起的脂质组学改变，作者研究了产前THC暴露对特定脑区多不饱和脂肪酸和更广泛磷脂谱的影响。质谱成像显示，产前THC暴露显著改变脂肪酸水平，而omega-3补充本身也引起广泛变化。在出生后21天，补充组的脂质组已恢复正常；但到出生后120天，雄性出现全脑脂肪酸水平下调（PFC和NAc最显著），而雌性仍维持正常。除脂肪酸外，对溶血磷脂、硫酸化磷脂和膜磷脂等磷脂类别的分析揭示了更深层的脂质代谢异常，这些变化涉及CB1受体调控的代谢通路及Kennedy途径与Land's循环。

作者的探索性研究强调了产前THC暴露对发育中雄性和雌性大脑的多种不同影响，以及在膳食补充omega-3干预后出现的差异性治疗反应和长期效应。在将omega-3补充用于产科实践前需解决关键问题：人类适用的剂量、剂型、干预时机尚不明确且动物到人的转化受物种差异影响。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03113-x