63%-66%患者脂肪肝好转！双靶点新药联用方案登上《柳叶刀》子刊

随着肥胖和2型糖尿病患病率持续升高，代谢相关脂肪性肝病（MASLD，俗称“脂肪肝”）已成为全球最常见的慢性肝病之一，近两年流行病学研究数据显示，全球MASLD的患病率近38%。随着疾病进展，MASLD的疾病谱包括代谢相关脂肪肝（MASL）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关纤维化和肝硬化。

目前仅有一款MASH药物Rezdiffra（resmetirom）获得美国FDA批准，用于联合饮食和运动来治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化MASH成人患者。业界仍在持续探索诸多在研疗法，以为MASH带来更多治疗选择。

新近发表在《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

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DGAT2全称是二酰基甘油O-酰基转移酶2，ACC全称是乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，两者都是调节脂质代谢的关键蛋白酶。Ervogastat和clesacostat在既往研究中已显示出降低肝脏脂肪变性的潜力。此外，ACC抑制剂在机制上可能会导致甘油三酯升高，而联用DGAT2抑制剂已被证实可以下调这一过程。因此，这项研究同时探索了ervogastat单药以及ervogastat联用clesacostat的效果。

此次研究是一项随机双盲2期试验，在11个国家198个临床中心开展，纳入了255例经活检证实为MASH且合并2-3期肝纤维化的患者。受试者被随机分配接受不同剂量的ervogastat单药（25 mg/75 mg/150 mg/300 mg，共156人）、ervogastat联合clesacostat（150 mg + 5 mg，35人；或300 mg + 10 mg，30人）或安慰剂（34人），每日两次，共治疗48周。研究主要终点为实现MASH消退且纤维化未恶化，或纤维化改善至少1期且MASH未恶化，或同时实现两者的复合指标。

MASH消退（resolution）定义为：根据非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，MASLD的旧称）活动性评分（NAS），肝细胞气球样变消失；小叶炎症为残留<2个病灶或无（NAS小叶炎症评分0/1）。 MASH未恶化定义为：气球样变、炎症、脂肪变性的NAS评分相较于基线没有增加。

结果显示，安慰剂组38%（13/34）患者达到主要终点，ervogastat单药各剂量组这一比例为45%-52%，与安慰剂组的差异均未达统计学意义。但联合治疗组疗效突出：150 mg + 5 mg组和300 mg + 10 mg组分别有66%（23/35）和63%（19/30）患者达到主要终点，较安慰剂组显著提高27%（90%CI 7%-43%）和25%（90%CI 4%-42%）。

进一步拆分主要终点的各个具体指标，对于“MASH消退且纤维化未恶化”，所有治疗组均优于安慰剂；但对于“纤维化改善至少1期且MASH未恶化”，则所有治疗组均未带来显著改善。

安全性方面，大多数不良事件为轻度或中度，且发生频率和严重程度并未随着剂量增加而增加；联合治疗可能与不良的空腹血脂和载脂蛋白谱相关。最常见的不良事件是糖尿病控制不佳（ervogastat单药6%-17%；联合治疗6%-7%，安慰剂组12%），试验期间无死亡事件。

这项研究验证了同时靶向脂质合成关键酶DGAT2和ACC的协同治疗价值，联合方案显著提高了复合主要终点的达标率。研究者强调，未来需要更大规模、更长周期的研究来评估这一联合用药方案对于MASH的疗效。

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封面图来源：123RF

参考资料

[1] Vincent Wai-Sun Wong, et al., (2025). Efficacy and safety of ervogastat alone and in combination with clesacostat in patients with biopsy-confirmed metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and F2-F3 fibrosis (MIRNA): results from a phase 2, randomised, double-blind, double-dummy study. The lancet Gastroenterology & Hepatology, DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00128-1

[2] Manuel Castro Cabezas, Vivian D de Jong. (2025). Can targeting de novo lipogenesis improve liver health?. The lancet Gastroenterology & Hepatology, DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00161-X

[3] Hannes Hagström, et al., (2024). Natural history and progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Lancet Gastroenterol Hepatol, DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00193-6

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