肺癌双免时代：肿瘤微环境分型引领精准治疗！

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，每年导致超180万人死亡。尽管免疫检查点抑制剂显著改善患者生存，但是 耐药问题仍困扰着超过80%的患者。2025年6月，发表在 Nature Reviews Clinical Oncology 的综述： The next generation of immunotherapies for lung cancers，系统梳理下一代免疫治疗策略：通过 双特异性抗体、免疫细胞接合剂等创新手段靶向肿瘤微环境，为突破耐药瓶颈带来新希望。

一、免疫分型：耐药机制的解密钥匙。研究根据肿瘤微环境特征提出三大免疫分型，直接决定治疗响应。① 热肿瘤-免疫炎症型：高TMB、高PD-L1表达、有效应免疫细胞存在；但存在其他免疫互作模式、肿瘤抗原丢失、T 细胞耗竭、代谢障碍等原因导致治疗欠佳（如KRAS突变型），需新型免疫检查点调节剂、过继疗法等。② 冷肿瘤-免疫沙漠型：低TMB、低PD-L1表达、缺乏 T 细胞浸润等原因导致抗原递呈无效、低肿瘤免疫原性、缺乏有效 T 细胞（如EGFR突变型）。③ 免疫排斥型：高TMB、中/高PD-L1、高CAFs、Tregs、TAMs细胞；导致表达基质细胞屏障阻碍T细胞渗透（如STK11共突变）、或者是抑制性免疫微环境形成、代谢紊乱等情况。

二、双特异性抗体：临床转化的领跑者。常见临床试验免疫检查点调节剂（表1）。 两类突破性双抗已获批上市：①lIvonescimab（PD-1×VEGF双抗）：中国NMPA批准用于EGFR-TKI耐药NSCLC，Ⅲ期HARMONi-A研究显示其联合化疗将中位PFS从4.8个月延长至7.1个月（HR=0.46）。②lTarlatamab（DLL3×CD3 T 细胞接合剂）：FDA批准用于SCLC，Ⅱ期研究ORR达40%，打破小细胞肺癌十年治疗僵局。

三、免疫细胞接合剂：精准定向的"细胞桥"。在肺癌免疫治疗领域，双亲和力特异性抗体（DARTs）和三特异性 T 细胞激活构建体（TriTACs，比双亲类多了HSA，即通过结合将血浆停留时间从2小时增至4-7天）代表了两种创新的免疫细胞接合剂设计策略，通过独特结构增强抗肿瘤活性通过同时靶向肿瘤抗原（如DLL3/CEA）和免疫细胞受体（CD3/CD16），直接激活抗肿瘤免疫：①三特异性抗体崭露头角：如DLL3×HAS×CD3构型的Gocatamig在SCLC中实现50% ORR；②NK细胞接合剂突破耐药：EGFR×CD16A双抗AFM24联合PD-L1抑制剂，在ICI耐药NSCLC中取得26.7% ORR。

四、过继细胞治疗与疫苗：挑战中的探索。lCAR-T/TCR-T疗法靶向EGFR/HER2等抗原，但受限于肿瘤异质性和毒性。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：联合PD-1抑制剂在NSCLC初治患者实现64.3% ORR。新抗原疫苗：个体化疫苗NEO-PV-01联合化疗免疫，一线治疗ORR达69%。

五、未来方向：协同破壁微环境屏障。免疫检查点调节剂（如TIGIT/LAG3抑制剂）与双抗最快或于5年内上市；冷肿瘤治疗需解决抗原呈递缺陷，免疫排斥型需聚焦基质屏障破解。联合策略成关键：如双抗联合细胞疗法、疫苗序贯免疫治疗。从"热冷肿瘤"分型指导治疗策略，到双抗与细胞接合剂临床突破，下一代免疫治疗正推动肺癌进入精准化时代。未来需通过创新药物组合与微环境重编程，最终实现"让所有肺癌可免疫治疗"的愿景。