Cell丨脑血管也“联网”：内皮缝隙连接让血管扩张迅速传导

撰文丨易

神经血管耦合（neurovascular coupling）是指神经活动引起局部脑血流迅速增加的过程，以满足脑组织瞬时的代谢需求。虽然大脑只占体重的2%，却在静息状态下消耗了约20%的心输出量，这种高代谢需求要求精确且动态的血流调节机制。然而，即使在注意力集中或任务执行时，大脑的整体血流量保持相对恒定，因此必须依赖区域性的调控来实现对能量供应的动态适应。神经血管耦合不仅对于维持认知功能至关重要，还构成了功能磁共振成像（fMRI）等神经成像技术的生理基础。已有研究揭示，神经活动通过释放信号介质作用于包绕动脉与小动脉的平滑肌细胞（SMCs），促使其松弛，进而引发血管扩张。然而，由于血管阻力沿整个血管网广泛分布，仅局部的血管扩张不足以实现有效的灌注改变，因此需要成片区域的血管网络被同时激活。 惊奇 的是，这种毫米级范围的血管扩张可在几百毫秒内发生，显示出高度的时空精准性。但这种快速、广域的血管反应机制的分子基础仍不明确，特别是缺乏在清醒动物中对其进行操控与成像的工具和手段。因此，研究脑血管网络如何实现这种高效、快速的信息传导，成为理解神经血管耦合关键机制的切入点。

2025年7月16 日，美国哈佛医学院Chenghua Gu团队在Cell期刊上发表题为Brain endothelial gap junction coupling enables rapid vasodilation propagation during neurovascular coupling的研究论文，通过在清醒小鼠中结合光遗传学和视觉刺激，发现大脑动脉内皮细胞之间的缝隙连接（gap junction）是神经血管耦合过程中血管扩张信号快速远距离传播的关键机制，揭示了内皮缝隙连接在调控脑血流动态中的核心作用。

作者团队 首先建立了一种非侵入性的体内缝隙连接追踪方法，利用对特定血清素转运体（SERT）表达细胞进行血清素示踪， 发现 中枢神经系统的内皮细胞之间存在广泛的缝隙连接耦合，其中动脉和毛细血管段耦合最强，而静脉段则显著较弱。这一耦合梯度与内皮细胞表达的connexin亚型呈高度吻合关系：Cx40和Cx37主要表达于动脉，Cx43延伸至毛细血管，而Cx45则集中于静脉系统。

其次，在 确 定 脑血管内皮细胞存在沿动脉-静脉轴呈梯度分布的缝隙连接耦合后， 作者 团队进一步开发了特异性敲除动脉内皮细胞中两个关键缝隙连接蛋白Cx37与Cx40的条件性双敲小鼠（aEC Cx dKO）。敲除Cx37和Cx40后，动脉内皮细胞的耦合完全丧失，但毛细血管和静脉段耦合保持不变，验证了这两种connexin是动脉缝隙连接的关键组分。通过视觉刺激实验，在野生型小鼠中，神经活动诱导的血管扩张可传播超过1毫米，表现出强烈的空间覆盖性与扩散效率；而在aEC Cx dKO小鼠中，血管扩张迅速衰减，传播范围缩短一半，且远离刺激源的血管基本不响应。

此外， 结合视皮层的视网膜拓扑结构与双光子成像， 作者 评估 了 视觉刺激下不同位置血管的扩张反应 。 发现 尽管靠近神经活动区的深层小动脉仍能正常扩张，但其表层对应的动脉已出现明显反应缺陷，表明动脉缝隙连接对于血管扩张的向上传播至关重要。在光遗传学实验中，刺激神经元产生局部活动后，aEC Cx dKO小鼠的血管扩张不仅幅度减弱，且响应时间显著延迟，传播速度从正常小鼠的约4 mm/s下降至1.5 mm/s，表明缝隙连接对于快速信号传播具有决定性作用。

最后，当给予大面积、高强度视觉刺激以模拟高能需求状态时，野生型小鼠表现出增强型血管扩张，而敲除小鼠则反应显著受限，说明内皮缝隙连接对神经血管耦合的灵活调节能力至关重要。

综上所述，本研究利用光遗传学、视觉刺激和内皮特异性基因敲除技术，揭示了动脉内皮细胞之间的缝隙连接（主要由Cx37和Cx40构成）在神经血管耦合中的关键作用。研究发现这些缝隙连接构成了一条高速信号通道，使神经活动引起的血管扩张信号能够在大脑血管网络中迅速、远距离传播。缺失Cx37和Cx40会显著削弱血管扩张的传播速度和空间范围，导致神经活动诱导的局部血流调节受损。这一发现阐明了内皮耦合在血流动态调控中的基础机制，为理解脑血流适应性调节提供了新视角。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.030

制版人： 十一

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