Cell重磅：让人人都能建立虚拟细胞实验室！科学家创建“细胞语法”，用人类语言预测细胞行为

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

生成具有时间分辨率的多细胞预测仍然是一个开放性的计算挑战。生物信息学技术和机器学习可以根据单细胞分析中的瞬时快照预测单个细胞类型的细胞轨迹和动态表型变化，但它们无法解释整个多细胞生态系统中更复杂的时序变化。

因此，我们需要更先进的计算工具来填补测量时间点之间的空白，并利用生物学知识和机制从头预测多细胞系统中未观测到的新兴行为。

而现在，国际顶尖学术期刊Cell发表的一项最新研究，实现了预测组织中细胞随时间的活动，就像使用天气预报模型预测风暴的发生。这一突破基于一套革命性的“细胞语法”，只需使用简单的人类自然语言描述，就能模拟癌细胞转移、免疫细胞作战甚至大脑发育，让没有编程背景的生物学家也能构建虚拟细胞实验室，从而加速癌症、神经科学等领域的突破。

该研究于 2025 年 7 月 25 日发表于Cell期刊，论文题为：Human interpretable grammar encodes multicellular systems biology models to democratize virtual cell laboratories，论文作者来自印第安纳大学、约翰·霍普金斯大学、马里兰大学医学院。

该论文提出一个概念框架——细胞行为假设语法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），该框架利用自然语言描述细胞规则来构建数学模型，能够系统地整合生物学知识和多组学数据以生成计算机模拟的虚拟细胞（Virtual Cell）模型，从而开展虚拟的“思维实验”（Thought Experiments），以检验并拓展我们对多细胞系统的理解，并生成新的验证的假设。

该研究进一步展示了该语法在从头构建机制模型以及利用多组学数据构建模型方面的应用，例如预测癌症转移、破解癌症耐药性，展示了其应用潜力，并通过模拟大脑发育展示了其更广泛的应用性。该方法将生物学、临床医学和系统生物学研究与大规模数学建模相结合，使研究人员能够预测多细胞涌现行为。

细胞作为动态演化的生态系统相互作用。尽管近期的单细胞和空间多组学技术能够量化单个细胞的特征，但预测其演化仍需借助数学建模。

基于机制的数学建模可以将静态高分辨率数据扩展到多细胞动态分析。基于智能体（Agent）的建模是一种强大的数学技术，通过定义群体中每个智能体的身份、状态和局部条件规则，预测这些个体行为共同演化出的复杂群体行为。在一系列模拟时间步长中，每个智能体通过评估自身周围环境和内部状态变量来计算下一步行为。

基于智能体的模型（ABM）非常适用于研究多细胞生物系统的动态，因为每个智能体可编码为基于细胞状态、类型和相关行为规则的虚拟细胞（Virtual Cell）。通过编码多细胞系统的规则，ABM 能够进行细胞动态的计算机模拟实验，即使缺乏时序测量数据也能实现建模。

在无法进行全面实验的人类发育和疾病研究中，ABM 已被用作强大的计算机模型来验证假设。通过预测细胞未来状态及扰动的影响，ABM 为生成数字孪生和虚拟临床试验提供了强大工具集。此外，在不同生物条件下大规模运行 ABM 仿真的能力，可提升对复杂系统生物学的理解并预测未来细胞行为。总之，这类计算机模型可为实验室实验或临床试验确定优先级，从而突破现实实验的成本和实际限制。

像写句子一样建模

传统的生物模型需要复杂的数学方程和编程技巧，只有少数专家能操作。而人体内数十万亿细胞的互动犹如一场精密交响乐——免疫细胞如何识别肿瘤？癌细胞如何逃逸？这些动态过程难以用传统方法捕捉。

在这项研究中，研究团队开发了一套细胞行为假设语法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），该语法弥合了生物学和数学建模之间的鸿沟，其使用人类自然语言定义细胞规则，例如“低氧让癌细胞加速移动”或“免疫细胞会追杀癌细胞”；再将这些句子在基于智能体的模型（ABM）中转换为数学方程式语言，驱动虚拟细胞在计算机中“生长”。

虚拟实验室的三大战场

1、癌症战场：预测肿瘤转移

通过模拟胰腺癌细胞与癌症相关成纤维细胞（CAF）之间的互动，发现 CAF 会分泌信号诱导癌细胞“变形”（上皮-间质转化），加速癌细胞转移，但高密度的 CAF 反而形成物理屏障，封锁癌细胞出路。

2、免疫战场：破解肿瘤转移

模拟免疫治疗过程时发现，巨噬细胞会“叛变”，分泌 EGF 信号激活乳腺癌细胞迁移能力。这一虚拟发现的基础上，研究团队通过实验证实，阻断 EGF 受体，乳腺癌细胞转移率下降 75%。

3、脑科学战场：重建大脑皮层

研究团队使用这套语法模拟了大脑发育，干细胞通过不对称分裂形成不同皮层，参数校准自艾伦脑图谱（Allen Brain Atlas）的空间转录组学数据，精确复现了体感皮层与听觉皮层的差异。

开启“虚拟临床试验”时代

研究团队用胰腺癌患者数据初始化模型，虚拟测试了不同免疫疗法组合，测试结果显示，巨噬细胞含量高的肿瘤对三联疗法（抗PD-1 + 抗CD137 + GVAX 疫苗）响应最佳，这为个性化治疗打开了新大门。

最后，研究团队总结道，该研究提出的细胞语法对于构建多细胞系统模型大有裨益，这一概念框架和工具，可以超越单细胞特征描述，迈进多细胞系统生物学，并最终进行虚拟细胞和组织实验。

值得一提的是，研究团队已免费开源了该细胞语法。未来，研究人员或许只需要输入几句话，就能快速测试药物方案，把抗癌药物研发周期从十年缩短至“屏幕前的一夜”。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00750-0