癌症研究新视角！中外学者合作证实细胞焦亡参与肺癌进展

【导读】HOXC8是一种转录因子，在很大比例的非小细胞肺癌（NSCLC）中优先过度表达。

7月23日，美国佛罗里达大学与上海中医药大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“HOXC8 impacts lung tumorigenesis by preventing pyroptotic cell death through the suppression of caspase-1 expression”，本研究中，研究人员证明了敲低 HOXC8 会导致非小细胞肺癌细胞大量死亡，其机制为细胞焦亡。尤其是，作为经典炎症小体关键成分的 ASC 对 HOXC8 缺失细胞中发生的细胞焦亡并非必需。相反，研究人员检测到 HOXC8 敲低细胞中 CASP1 蛋白和 mRNA 的水平显著升高。由于强制表达 CASP1 足以诱导 CASP1 激活和细胞焦亡，研究人员推断由 HOXC8 缺失导致的细胞焦亡是由于 CASP1 的大量增加。为了揭示 HOXC8 与 CASP1 表达之间的功能联系，研究人员发现 HDAC1/2 参与了由 HOXC8 敲低所诱导的 CASP1 转录增强。此外，研究人员发现 HOXC8 和 HDAC1 在同一免疫复合物中，并且 HOXC8 的存在对于 HDAC1 招募至 CASP1 启动子是必需的。由于 HOXC8 也结合 CASP1 启动子，研究人员得出结论，HOXC8 通过将 HDAC1/2 招募至 CASP1 基因来负向调节 CASP1 表达。最后，研究人员证明了胆固醇结合的 HOXC8 siRNA 能够减缓非小细胞肺癌的肿瘤发生。该研究提示 HOXC8 通过调控 CASP1 表达和细胞焦亡参与非小细胞肺癌的发展。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07867-8#Sec28

背景知识

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细胞焦亡是一种促炎性程序性细胞死亡，最初在巨噬细胞中被观察到，此后在免疫系统方面得到了广泛研究。细胞焦亡主要由两种不同类型的蛋白复合物介导——经典型和非经典型炎性小体。近期研究表明，细胞焦亡在不同情况下可发挥抑制肿瘤或促进肿瘤的作用。通过巨噬细胞中的 NLRP3/IL-1β 轴介导的细胞焦亡被报道会促进肥胖相关的胰腺癌进展。然而，α-NETA 或柠檬酸被发现可通过诱导 caspase-4/GSDMD 介导的细胞焦亡来抑制上皮性卵巢癌细胞的生长。研究人员最近证明，多不饱和脂肪酸可通过一种独立于 ASC/炎性小体但需要 caspase-1 翻译增强的机制在卵巢癌细胞中触发 caspase-1/GSDMD 介导的细胞焦亡。不过，ASC/炎性小体独立但由 caspase-1 介导的细胞焦亡是否能在其他上皮来源的细胞中发生仍有待观察。

脂质偶联的 HOXC8 siRNA 可抑制肺腺癌细胞的肿瘤发展

02

HOXC8 shRNAs 能够强烈诱导细胞焦亡，这促使研究人员研究其对肺腺癌细胞肿瘤发展的效果。研究结果表明，脂质偶联的 HOXC8 siRNA 能够抑制肺腺癌细胞的肿瘤发展。为了确保肿瘤发展受阻与 HOXC8 减少所导致的细胞焦亡有关，研究人员进行了免疫组织化学分析，以检测从 Chol-NC 和 Chol-siHOXC8 组取出的肿瘤中 HOXC8、caspase-1、Ki67 和裂解的 caspase-3 的丰度。与 Chol-NC 组相比，Chol-siHOXC8 组肿瘤中 HOXC8 的染色明显降低，这证实了 HOXC8 耗竭的有效性。从 Chol-NC 组切除的肿瘤中，caspase-1 染色较弱，而 Ki67 染色较强。相反，来自 Chol-siHOXC8 组的肿瘤中 caspase-1 染色较强，而 Ki67 染色显著减少。此外，研究人员未能在两组肿瘤中检测到裂解的 caspase-3 染色。这些结果进一步证明，HOXC8 敲低通过 caspase-1 相关的细胞焦亡而非细胞凋亡抑制肿瘤的发展。

为了确定 Chol-siHOXC8 组中肿瘤发生受到抑制是否伴随着HDAC1或HDAC2水平的改变，研究人员比较了从 Chol-NC 组和 Chol-siHOXC8 组切除的肿瘤中 HDAC1 和 HDAC2 染色的强度。通过使用相应抗体进行免疫组化染色，未能在 Chol-NC 组和 Chol-siHOXC8 组之间发现 HDAC1 或 HDAC2 强度的明显差异。对 TCGA 数据集的进一步分析表明，与正常组织相比，肺腺癌（LUAD）中 HDAC1 和 HDAC2 的表达均较高。然而，HOXC8 的表达与 HDAC1 或 HDAC2 的表达没有显著相关性。综上所述，这些结果表明 HOXC8 不参与 LUAD 中 HDAC1 和 HDAC2 的表达。

胆固醇结合的HOXC8 siRNA抑制A549细胞的肿瘤生长

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07867-8

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