癌症诊疗迎来“重磅武器”，妇科肿瘤专家曹泽毅详解TIL疗法

“肿瘤患者的部分淋巴细胞仍有不容小觑的免疫功能，若能够提升这部分免疫细胞的‘战斗力’，就可以有效对抗癌细胞，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法正在让这一设想成为现实。”近日，原卫生部副部长、妇科肿瘤专家曹泽毅向动脉新医药表示。

原卫生部副部长、妇科肿瘤专家曹泽毅教授

据了解，1988年TIL疗法完成首次临床治疗尝试，随着技术成熟和发展，21世纪以来TIL疗法取得重要进展，并在2024年迎来首款产品上市，如今TIL疗法已经成为抗癌治疗的重要手段，有较为广阔的市场前景。

在曹泽毅看来，以TIL疗法为代表的细胞免疫治疗为妇科肿瘤诊疗带来了新希望，在宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等治疗中展现出多方面优势，未来有望成为妇科肿瘤治疗的重要支柱。除了诊疗本身，TIL疗法或许还有助于保护生育能力，提高妇科肿瘤患者的生活质量，同时对保护淋巴系统, 重塑免疫平衡有重要作用。

“肿瘤的发生和诊疗与人体免疫系统密切相关，手术、放疗、化疗只能提供有限帮助，同时损伤正常细胞, 甚至给身体带来不可恢复的伤害。肿瘤治愈关键还要靠患者自身免疫力，所以对肿瘤患者的淋巴系统要爱护和保护，不能随意剔除，TIL疗法在其中有望发挥重要作用。”曹泽毅表示。

01.

有望成为妇科肿瘤治疗重要支柱

据了解，TIL疗法是通过从患者肿瘤组织中分离TIL，体外扩增后回输给患者，特异性识别靶向肿瘤细胞以发挥治疗作用。

不同于其他细胞疗法中主要来自血液的免疫细胞，TIL疗法的免疫细胞来自肿瘤组织，直接决定了精准识别肿瘤的能力，从而带来多方面潜在优势。

曹泽毅向动脉新医药表示，患者体内的TIL在肿瘤细胞的作用下, 杀伤力减弱, 虽然部分可以识别并攻击肿瘤细胞, 但是细胞数量太少、力量不足；TIL疗法就是提取这类细胞，在体外重新激活恢复他们的杀伤力, 细胞被激活后数量大大增加, 然后将这些活力十足, 数量远远超过肿瘤细胞的TIL回输到患者体内，这时它们会像训练有素的士兵，冲向肿瘤细胞并将其杀灭。

“癌症治疗就像‘打仗’，肿瘤过于强大，我们就想办法把免疫细胞扩增几十亿倍，并增强它们的力量，进而与肿瘤细胞抗衡、延长患者寿命。希望这一疗法可以让患者实现带瘤生存。”

近年来全球及中国范围内TIL疗法快速发展，在研管线数量不断增加，在实体瘤细胞免疫疗法中占比不断上升。

根据弗若斯特沙利文数据，2020年，TIL疗法年度新增管线数量仅占实体瘤领域细胞疗法新增管线数量总体的5.6%，而截止到2024年12月，TIL疗法占比已经达到20.5%，成为实体瘤领域新增管线数量最多的细胞疗法。

值得关注的是，妇科肿瘤是TIL疗法管线所聚焦的重要适应症之一。

截至2024年12月，全球共有88条TIL疗法管线处于临床试验阶段，适应症针对宫颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等布局较多。

在曹泽毅看来，与手术、放疗、化疗等传统疗法相比，以TIL疗法为代表的细胞免疫治疗在妇科肿瘤（如宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等）治疗中展现出多方面优势：

● 一方面，TIL细胞来源于患者肿瘤组织，可以天然识别肿瘤特异性抗原，精准攻击癌细胞，减少对正常组织损伤。

● 另一方面，传统疗法易产生耐药性，TIL疗法在化疗失败的晚期宫颈癌患者中仍可实现较好的客观缓解率和疾病控制率。

● 此外，放化疗仅能短期控制肿瘤，难以建立长期免疫保护，TIL疗法可诱导长期系统性免疫反应，降低复发风险。

“TIL疗法正在让临床医生更有信心。过去医生面对部分身体素质不错的年轻晚期癌症患者仍然束手无策，现在有了新武器。TIL疗法是临床医生非常期待的个体化免疫治疗，未来有望成为妇科肿瘤治疗的重要支柱。”曹泽毅指出。

据了解，妇科肿瘤诊疗正在经历快速变革，精准化、个体化、联合化和免疫治疗前移均是未来重要发展趋势，其中TIL疗法或将发挥重要作用。

据曹泽毅介绍，目前免疫检查点抑制剂（如PD-1）已获批用于晚期宫颈癌一线治疗，未来免疫治疗将向新辅助治疗（术前）和辅助治疗（术后）延伸，提高手术切除率并降低复发风险。其中TIL疗法在局部晚期宫颈癌的临床试验中已显示出快速缩瘤效果，可能成为新辅助治疗的重要选择。

此外，HPV分型、PD-L1表达等生物标志物将用于筛选最可能获益人群，实现妇科肿瘤个体化精准诊疗，而TIL疗法直接从患者肿瘤组织提取免疫细胞，天然识别肿瘤特异性抗原，具有显著的个体化优势。

“目前TIL疗法主要用于妇科晚期肿瘤患者，未来需探索在早期宫颈癌、子宫内膜癌等实体瘤应用。”曹泽毅表示。

02.

保护生育能力，保护免疫系统

除了诊疗本身，TIL疗法还有望保护患者生育能力，提高妇科肿瘤患者的生活质量。

根据相关研究，女性罹患肿瘤后的手术治疗、放疗或化疗均会对生殖系统产生不利影响。例如宫颈癌治疗全球标准治疗方案就是切除子宫, 直接让女性失去生育能力，放疗会造成卵泡损伤，诱发卵巢功能衰竭，还可导致子宫基层伸展性、血管结构及胎盘脐带形成的异常等。

因此对于有生育需求的肿瘤患者，特别是年轻患者，规范开展生育力保存及保护有重要临床意义。

“我们曾遇到一名女性宫颈癌患者，非常需要保留子宫，但是肿瘤体积较大，按照既往治疗方案必须切除子宫。但是现在我们正在尝试手术去除肿瘤后，争取在不切除子宫的情况下，通过TIL疗法解决局部残留的癌细胞，进而保留生育功能。”曹泽毅向动脉新医药表示。

这位患者并非个例，结合丰富的临床经验，曹泽毅看到越来越多的年轻女性肿瘤患者都希望保留生育能力。“有些患者未婚，有些已婚未育，医生不仅要治好病人，更要帮助患者拥有高质量的生活，这才是我们医生的最终目标。”

曹泽毅表示，妇产科肿瘤诊疗还有待进一步发展。“过去治疗手段有限，对很多患者只能做到保命，这很遗憾，因为患者出院后难以拥有正常的婚姻和生活，这仍然是沉痛打击，现在有了TIL疗法，就有了保留生育能力的可能。”

值得关注的是，TIL疗法不仅适用于妇科肿瘤，曹泽毅认为，TIL疗法对其他肿瘤的早期、中晚期或者复发患者可能同样有效。

除了对生育功能保护的可能性，TIL疗法还对保护淋巴系统有重要作用。

曹泽毅曾在《妇科肿瘤的淋巴处理：2021曹泽毅观点》一书中指出，100多年来，人们更多关注癌症患者发生淋巴转移后的严重后果，而没有意识到淋巴系统对抵御癌细胞侵犯和转移所发挥的保护作用。

对于部分早期妇科恶性肿瘤患者，常规的淋巴结清扫术会使约90%的正常淋巴结被无辜清除，进而损伤免疫功能，即使少数淋巴结内发现癌细胞转移，其实也可以通过其他方法治疗。

“我们认为必须改变这种治疗现状，应全面了解淋巴系统的免疫保护作用，从而在治疗妇科恶性肿瘤时，既关注淋巴转移的严重性，又能尽量保护淋巴系统的完整性，以获得好的近期和远期治疗效果, 这个方式对所有肿瘤治疗都有借鉴作用。”

曹泽毅告诉动脉新医药，淋巴是人体非常重要的免疫系统，会主动将癌细胞收集进淋巴结，避免扩散，而且淋巴结中有很多杀伤性免疫细胞，可以帮助破坏癌细胞，这些杀伤性免疫细胞被激活后，会再回到肿瘤部位起到杀瘤作用。

如果癌细胞太多, 难以被全部杀死，癌细胞就会在淋巴结中一级一级往上送，直到抵达锁骨下淋巴结，如果到这里也难以消灭癌细胞，就会进入血液循环向全身转移。

“所以肿瘤出现淋巴转移的原因，一方面是淋巴在主动收集癌细胞，另一方面是患者免疫功能太弱。”

曹泽毅强调，包括肿瘤在内的大多数疾病都与免疫功能有关，肿瘤诊疗一定要在保护免疫力的情况下适当地给予手术和放化疗，才能真正有效。所以肿瘤患者的淋巴需要爱护和保护，不可以轻易剔除所有淋巴。

“而TIL疗法与淋巴化疗两者相结合，或许在淋巴保护方面有值得期待的效果。”

据曹泽毅介绍，TIL细胞免疫疗法在平衡淋巴转移控制和淋巴系统保护方面具有独特优势。

TIL细胞来源于患者自身的肿瘤组织，其T细胞受体已通过体内自然筛选，能特异性识别肿瘤细胞表达的抗原。回输后，TIL细胞会优先归巢至肿瘤部位，而非无差别攻击正常细胞。

相比之下，传统手术需切除转移淋巴结，可能引发淋巴水肿、免疫功能受损等并发症，TIL疗法仅需通过微创手术获取少量肿瘤组织，进行细胞培养，无需大面积切除淋巴结。

“总而言之，TIL疗法通过特异性靶向淋巴转移灶、减少治疗相关淋巴损伤和诱导长效免疫保护，在‘控制转移’与‘保护淋巴系统’之间实现平衡，或将成为淋巴转移实体瘤的重要选择。”曹泽毅告诉动脉新医药。

03.

规范化程度有待提升

TIL疗法有望为广大癌症患者带来希望，但是离临床普及或许还有一定距离，其中首要面对的就是规范化问题。

曹泽毅向动脉新医药指出，TIL疗法中, 制剂制备的规范化非常重要，要保证不能出现任何污染，除了TIL细胞外不可以混入其他细胞，而且浓度要达到治疗要求。

“TIL细胞来自患者自体肿瘤组织，没有经过任何修饰，应用较安全，但也因此使得很多机构和实验室认为少量TIL细胞回输不会导致安全问题。其实TIL制剂的制备一旦不规范，就会导致回输的制剂中含有‘肿瘤干细胞’，在效果不明显的同时，还可能会导致病情加重。”

“另外TIL疗法的制备成本高昂，缺失严格、统一的质量控制标准和技术规范，会导致部分患者因细胞扩增失败等原因无法接受TIL疗法治疗，没有统一的标准，就无法实现从个案成功到规模化应用的跨越。除了制备方面，TIL疗法的临床应用也同样需要规范化。”曹泽毅表示。

在此背景下，近日《肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）制剂制备和质量控制指南》成功发布，该指南在技术、质控、临床应用等方面具有多项突破，明确了肿瘤组织采集接收、分离和纯化，中间体的激活和扩增，TIL的制剂、储运、检测等多方面内容，从多个角度确保TIL制剂的安全性、有效性和可控性。该指南的发布标志着我国在 TIL 领域的规范化发展道路上迈出了坚实的一步，将助力细胞基因治疗行业实现新突破。

除了规范化问题，曹泽毅认为TIL疗法的发展未来还需要关注三方面难点：

首先需要关注临床可及性。TIL疗法依赖手术切除的肿瘤组织进行细胞培养，但部分患者难以获取足够得组织，而且传统TIL疗法需4-6周制备，部分患者在等待期间病情恶化。因此未来需要优化肿瘤采集和扩增技术。

其次要关注安全性与治疗相关毒性问题。传统TIL疗法需高强度清淋治疗，可能引发骨髓抑制或感染等。TIL细胞还需进行IL-2诱导，高剂量IL-2可能导致血管渗漏综合征等。因此未来应该着重探索低剂量TIL回输、改良清淋治疗治疗以及改良IL-2诱导的治疗方法。

此外，当前TIL疗法主要用于晚期肿瘤的“末线治疗”，而且制备工艺复杂、治疗费用高昂、普通患者难以负担。因此未来需要优化生产流程，扩大适应症。“希望TIL疗法未来可以从末线治疗前移至新辅助/辅助治疗，最终实现更广泛的肿瘤治疗目标。”曹泽毅表示。

*封面来源：神笔PRO

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