上海
膀胱癌的发生发展是一个复杂的、多因素的、分阶段的病理过程，既受到内在遗传因素的影响，也受到外部环境因素的作用。然而，其确切病因尚不明确。越来越多的证据表明，肠道微生物群失调可能会影响癌症的进展和转移。
近日，南方医科大学南方医院吴芃/程必盛团队、中山大学孙逸仙纪念医院黄海团队合作在Advanced Science发表题为Gut Parabacteroidesdistasonis-Derived Indole-3-Acetic Acid Promotes Phospholipid Remodeling and Enhances Ferroptosis Sensitivity via theAhR-FASN Axis in Bladder Cancer的研究论文，揭示来源于肠道益生菌P.distasonis通过其分泌产物3-IAA介导AhR-FASN轴，促进磷脂代谢重编程，从而提高膀胱癌细胞对铁死亡的敏感性，最终抑制膀胱癌进展和转移。
研究团队首先通过16S rDNA测序发现，膀胱癌患者肠道中P. distasonis显著减少，且丰度与肿瘤复发率呈负相关。动物实验显示，口服活菌P. distasonis可明显抑制小鼠皮下肿瘤生长与淋巴结转移，其上清液亦具有抑癌活性。质谱分析确定其关键代谢物为3-吲哚乙酸（3-IAA），并通过口服给予或体外处理膀胱癌细胞证实其剂量依赖的抗增殖和抗迁移效应。
进一步机制研究发现，3-IAA可结合芳香烃受体AhR，激活其转录功能并直接结合FASN启动子区，导致FASN表达下调，进而降低MUFAs/PUFAs比例，诱导脂质过氧化和GSH耗竭，引发铁死亡。AhR敲低或FASN过表达均可显著逆转3-IAA诱导的抗肿瘤效应，明确了3-IAA通过AhR-FASN通路调控铁死亡的关键作用。
为验证该机制在人类中的相关性，团队分析TCGA数据库，发现AhR表达在膀胱癌早期患者中显著升高，且高表达AhR预示更长的总生存期；而FASN表达则与肿瘤分期升高、预后不良显著相关。此外，AhR表达与FASN呈负相关，进一步支持了二者间的转录调控关系。
综上所述，该研究揭示肠道益生菌P. distasonis通过代谢产物3-IAA诱导膀胱癌铁死亡的新机制，提出了“肠道微生态—AhR信号—脂代谢—铁死亡”协同调控的新轴线，为未来开发基于益生菌或3-IAA的膀胱癌辅助治疗策略提供了理论基础和实验依据。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202504688
制版人：十一
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