Cancer Cell | 张泽民团队及合作者揭示胰腺导管腺癌发生神经束侵袭转移的细胞及分子机制

被称为“癌王”的胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma,PDAC）高发神经侵犯（Neural Invasion,NI），严重影响病人预后及生存质量。外科医生在临床实践中发现，局部神经清扫手术能减少病人术后复发，但其原因及机制尚未清晰。

为了描绘胰腺癌的“神经暗网”地图，2025年7月17日， 重庆医科大学/北京大学生物医学前沿创新中心张泽民教授、广东省人民医院陈汝福、张庆玲教授、深圳湾实验室陈敏敏副研究员合作在Cancer Cell上发表了文章Integrated single-cell and spatial transcriptomics uncover distinct cellular subtypes involved in neural invasion in pancreatic cancer。研究者对25例PDAC患者的62例样本进行了单细胞/单细胞核测序及空间转录组测序，结合mIHC、病理形态学分析及体外实验，系统对比不发生神经侵犯与发生神经侵犯的胰腺癌组织，刻画了人胰腺癌组织中神经束的内外微环境，解析了肿瘤相关神经束的具体细胞组分及其与癌细胞、免疫细胞和基质细胞的相互作用，揭示了癌细胞发生神经束侵袭转移（Neural Invasion, NI）的细胞及分子机制。研究 发现低神经侵犯与高神经侵犯的组织有着显著的组成差异。低NI的肿瘤组织中，有更多的终末分化效应记忆性CD8 T细胞（ terminally differentiated effector memory T cells ，Temra）、B细胞、浆细胞，提示可能有更多三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Tissues, TLSs）的形成。而高NI的肿瘤组织中，则有更高丰度的调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）、炎性巨噬细胞NLRP3 + Macro，以及 肌成纤维细胞 （myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblast, my CAF ）。

那这些细胞（可疑人员）是否真的在神经侵犯位点附近（作案现场）出现呢？研究者结合病理形态学及 单细胞投射的空转图谱 ，鉴定了被侵犯神经束（Invaded Nerves）和未被侵犯神经束（Non-invaded Nerves）附近的细胞组成。结果显示：肿瘤组织中未被侵犯神经束多被TLSs围绕，此区域的成纤维细胞高表达CXCL12趋化因子，可能对CXCR4+B细胞起吸引趋化作用并促进TLSs的形成。而被侵犯神经束附近则少见TLSs，取而代之的是炎性巨噬细胞NLRP3+Macro及肌成纤维细胞myCAF的聚集，同时此区域还呈现强烈的TGFβ信号。

案发现场除了有这些免疫细胞和基质细胞，毋庸置疑地还存在着事件的主角：癌细胞和神经相关细胞。接下来，研究者进一步解析了神经束中的细胞组构。研究者发现神经束中除了存在常见的髓鞘化施万细胞，还存在一群 TGFBI + 施万细胞，它们特异性高表达生长因子、胞外基质、及轴突趋化因子，提示其可能同时起到促癌生长、诱导神经趋癌性生长、以及促进神经侵犯的作用。有意思的是，在空间上，它们确实分布在肿瘤侵袭神经的前沿！

那么这群施万细胞受什么因子影响产生，是否具有促癌侵犯的功能呢？研究者分析预测了其接受的细胞因子信号，发现TGF β 1因子名列前茅，且主要来源于 NLRP3 + Macro及my CAF 。体外实验证明， TGF β 1因子能促使施万细胞向 S02_Schwann-TGFBI 表型分化 。 TGF β 1 诱导的施万细胞能显著促进胰腺癌肿瘤细胞系的侵袭和迁移。总而言之，研究者发现被侵犯神经束附近存在炎性巨噬细胞NLRP3+Macro及肌成纤维细胞myCAF富集，它们分泌的TGFβ1因子诱导施万细胞向S02_Schwann-TGFBI表型分化，进一步促进癌细胞侵犯神经。

另一方面，在对癌细胞的深入解析中，研究者 通过创新性地整合单细胞转录组、空间转录组与病理形态学三维证据链， 锁定 两 类 具有显著神经侵袭倾向的癌细胞亚群：D09_ Ductal-CEACAM6 和 D04_Ductal-GABRP 。前者呈现低分化基底样（basal-like）特征及高EMT（上皮-间质转化）活性，后者则高表达神经递质受体，呈现为中分化异形腺体样。 尤为重要的是，这些细胞的基因表达特征与病理形态实现跨维度互证。该发现为AI驱动的病理图像分析提供了分子基础——未来仅通过数字化病理切片，或可快速预测肿瘤亚型，指导临床制定针对神经侵袭的精准阻断方案。

此研究首次对人肿瘤组织原位神经进行了多组学系统描绘，为日后肿瘤神经生物学的研究提供了宝贵的参考资源。其对肿瘤相关神经束内细胞组成的高分辨率刻画，鉴定出了重要的外周神经相关类群：三类施万细胞、神经内成纤维细胞、神经内组织驻留巨噬细胞、神经损伤修复巨噬细胞等。肿瘤微环境细胞对施万细胞可塑性的调控机制为理解神经-肿瘤互作提供了独特的视角。研究发现肿瘤相关神经束附近存在TLS结构，提示神经支配（Innervation）在调控抗肿瘤免疫中可能起到关键作用。这些开创性的洞察 有望激发后续研究，进一步揭示神经系统 、 免疫组分 及癌细胞 在肿瘤发生、进展及转移过程中的相互作用机制。

深圳湾实验室 副研究员陈敏敏、 北京大学 生物医学前沿创新中心 /昌平实验室 博士生高沁航、深圳湾实验室 博士后 宁慧恒、研究助理陈康、助理研究员高洋，广东省人民医院余敏医师、刘超群博士 为 本论文 共同第一作者 。重庆医科大学/北京大学生物医学前沿创新中心张泽民教授、广东省人民医院陈汝福、张庆玲教授、深圳湾实验室陈敏敏副研究员为论文共同通讯作者 。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.020

制版人： 十一

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