王三斌教授：从药学基础到临床决策，维奈克拉十年沉淀铸就BCL-2抑制剂标杆地位

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7月3日，全球首创的BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）继急性髓系白血病（AML）适应症后，正式获NMPA批准单药治疗伴17p缺失且经至少一线治疗的成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。与此同时，国产BCL-2抑制剂利沙托克拉（Lisaftoclax）和索托克拉（Sonrotoclax）的研发也在同步跟进。上述三款BCL-2抑制剂在靶点选择性、药效动力学等特性上呈现差异化特征。在此背景下，医学界特邀解放军联保部队第九二〇医院王三斌教授从药代/药效动力学及临床研究数据等方面对以上BCL-2抑制剂进行系统梳理和解读，为临床治疗决策提供参考依据。

BCL-2抑制剂疗效基石：持续靶点覆盖是疗效的核心保障

BCL-2抑制剂能够靶向BCL-2蛋白家族，通过占据蛋白结合位点来恢复细胞凋亡机制，从而诱导肿瘤细胞死亡。BCL-2蛋白的合成和降解处于动态平衡中，持续稳定的抑制可能比间歇性高强度抑制更为重要。在这一平衡艺术上，不同BCL-2抑制剂呈现出各具特点的靶点覆盖模式。

Venetoclax的半衰期较长（约26h），结合每日一次的给药模式，使得血药浓度波动较小，峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）均可维持在治疗窗内，有利于维持持续的靶点覆盖[1-3]。相比之下，Lisaftoclax对BCL-2靶点亲和力较Venetoclax有所降低，目标剂量为600mg/d。然而，其半衰期仅为4-6小时，在每日一次的给药模式下，体内药时曲线均可能呈现较大的波动，Cmin可能低于起效浓度，导致部分肿瘤细胞在药物浓度“空窗期”内发生凋亡逃逸[4,5]。Sonrotoclax的对靶点的亲和力较Venetoclax增强了10倍以上，在目标剂量320mg/d下，其Cmax可能远超治疗窗上限，进而增加安全性风险[6]。

表1 三款BCL-2抑制剂的药代动力学数据

从药代动力学角度分析，Lisaftoclax与Sonrotoclax的短半衰期（4-6小时）带来的间歇性高浓度药物暴露可能无法维持24小时持续靶向抑制，从而削弱其抗肿瘤效能。同时，这种脉冲式药代动力学模式可能增加耐药的发生风险——当BCL-2靶点抑制呈波动状态时，肿瘤细胞易通过凋亡逃逸机制（如MCL-1上调）获得适应性耐药，最终限制患者的长期治疗获益。

此外，尽管较短的半衰期可能会带来更低的药物蓄积风险和更好的安全性，如减少肿瘤溶解综合征（TLS）的发生，然而，TLS不仅与药物蓄积有关，更与肿瘤负荷、基线肾功能以及药物对肿瘤细胞的直接溶解作用密切相关。半衰期缩短并未从根本上消除TLS风险，可能改变了其发生的时间动力学特征。

鉴于以上药代动力学特征对疗效与安全性的双向影响，Venetoclax经过药代动力学探索和大量RCT研究及真实世界数据的验证，能够实现持续靶点覆盖与可控安全性的平衡。Lisaftoclax与Sonrotoclax在临床研究及实践中可能面临短半衰期带来的衍生挑战。

BCL-2抑制剂的临床疗效：现有证据的系统评价

CLL

在全球II期M13-982研究中，Venetoclax单药治疗伴17p缺失的CLL患者的客观缓解率（ORR）达77%，MRD阴性率达48%，中位总生存期（mOS）长达79.8个月[7]。中国II期M14-728研究的最新数据显示，不伴有IGHV患者的比例达92%，Venetoclax单药治疗伴17p缺失的CLL患者的ORR达72.5%，MRD阴性率达76%。

2023年ASH公布的I/II期数据显示，Lisaftoclax单药治疗CLL的ORR达73.4%，MRD阴性率为38.9%，但样本量及随访时长相对有限[8]。2025年EHA公布的数据显示，Sonrotoclax单药在CLL患者中的ORR可达94.4%，MRD阴性率为75%，但TLS的发生率显著更高[11.1%（2/18），对比Venetoclax为3%（3/158），Lisaftoclax为2.1%（1/47）][9]。

在联合治疗领域，Venetoclax联合奥妥珠单抗或伊布替尼仅用1年固定疗程便可达到深度缓解，为患者带来长期生存获益[10,11]。Lisaftoclax目前已公布的临床数据显示，与利妥昔单抗或BTK抑制剂的联合治疗中需要持续治疗至患者疾病进展（PD）或不耐受[12]。

需要指出的是，不同研究在设计方案、入组标准和随访时间等方面存在差异，目前尚缺乏直接比较不同联合方案的头对头研究数据，因此需要更谨慎全面地评估各联合方案的临床价值，为治疗策略选择提供更充分的依据。

AML

III期VIALE-A研究（n=286）显示，Venetoclax联合阿扎胞苷（Aza）治疗不适合强化化疗（Unfit）的新诊断AML患者，mOS达14.7个月，复合完全缓解（CR/CRi）率达66.4%，MRD阴性率为23.4%，达缓解时间（TTR）为1.3个月，缓解持续时间（DOR）为17.2个月，这一研究奠定了Venetoclax在AML领域的标准治疗地位[13]。

I/II期研究公布的小样本早期数据显示，Lisaftoclax联合Aza治疗Unfit AML患者的CR/CRi率为51.3%，其TTR较Venetoclax联合Aza延长（非头对头比较：1.9个月 vs 1.3个月），MRD阴性率和DOR未公布[14]。

在I期14天剂量爬坡试验中，Sonrotoclax（80mg/160mg/320mg）联合Aza治疗unfit AML患者的≥3级中性粒细胞减少症的发生率达88.6%，其中80mg 14天组也高达92.3%。这可能是Sonrotoclax目前全球范围内暂停AML研发进程的主要原因之一[15,16]。

专家点评

Venetoclax作为首个获批的BCL-2抑制剂，通过特异性结合BCL-2蛋白并释放促凋亡因子，在CLL和AML治疗中确立了重要地位。同时，近期研发的Sonrotoclax和Lisaftoclax也展现出一定的治疗潜力。从作用机制来看，持续稳定的靶点覆盖（如BCL-2占有率>80%维持24小时）比短暂的高强度抑制更能有效阻断肿瘤细胞在药物低谷期的凋亡逃逸。理想的BCL-2抑制剂开发需在药代动力学特性（如半衰期）、药效动力学效能（如靶点占据深度）及安全性边界（如TLS风险控制）等关键参数间实现多维平衡。

基于当前的循证医学证据，当前不同BCL-2抑制剂的临床数据成熟度存在显著差异。在当前的治疗格局中，Venetoclax已在全球范围内获得广泛认可，并被纳入多项治疗指南。随着研究数据的不断积累，我们对各类BCL-2抑制剂的认识将更加全面。期待未来能有更多设计严谨的临床研究，为BCL-2抑制剂的合理应用提供更充分的循证依据。

专家简介

王三斌 教授

• 解放军联保部队第九二〇医院血液科主任、主任医师、博士研究生导师
  

• 国家血液内科专业质控中心造血干细胞移植质控工作组专家成员
  

• 中华医学会血液学分会第十二届委员会委员
  

• 云南省医学会血液学分会主任委员
  

• 中国医师协会血液科医师分会常务委员
  

• 中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员
  

• 云南省医师协会血液科医师分会副主任委员
  

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗学组委员
  

• 全军医学科学技术委员会血液学专业委员会委员

参考文献：

[1]Salem AH, et al. Pharmacokinetics of Venetoclax, a Novel BCL-2 Inhibitor, in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Pharmacol. 2017;57(4):484-492.

[2]DiNardo CD, et al. Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2018;19(2):216-228.

[3]DiNardo CD, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7-17.

[4]Ailawadhi S, et al. Novel BCL-2 Inhibitor Lisaftoclax in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Other Hematologic Malignancies: First-in-Human Open-Label Trial. Clin Cancer Res. 2023;29(13):2385-2393.

[5]Deng J, et al. Lisaftoclax (APG-2575) Is a Novel BCL-2 Inhibitor with Robust Antitumor Activity in Preclinical Models of Hematologic Malignancy. Clin Cancer Res. 2022;28(24):5455-5468.

[6]Guo Y, et al. Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2. J Med Chem. 2024;67(10):7836-7858.

[7]Stilgenbauer S, et al. Venetoclax for patientswith chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol. 2018;36(19):1973-1980.

[8] Keshu.zhou, et al. Updated Efficacy and Safety Results of Lisaftoclax (APG-2575) in Patients (Pts) with Heavily Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Pooled Analyses of Two Clinical Trials. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 1900.

[9] Stephen S, et al. Sonrotoclax Monotherapy for Treatment of Patients With Relapsed /Refractory CLL: Data From an Ongoing Phase 1/1b Study (BGB-11417-101). 2025 EHA. PF580.

[10] Stilgenbauer S, et al. Six-year follow-up and subgroup analyses of a phase 2 trial of venetoclax for del(17p) chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv. 2024;8(8):1992-2004.

[11] Jones JA, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):65-75.

[12] Mattew S, et, al. Lisaftoclax (APG-2575) Demonstrates Activity and Safety When Given With Accelerated Ramp-up and Then Combined With Acalabrutinib or Rituximab in Patients (pts) With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL), Including Those With Prior Exposure to Venetoclax. 2024ASH 4614.

[13] DiNardo CD, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629.

[14] Wang HF, et al. Safety and efficacy of lisaftoclax, a novel BCL-2 inhibitor, in combination with azacitidine in patients with treatment-naïve or relapsed or refractory acute myeloid leukemia. JCO 42, 6541-6541(2024).

[15] Jake Shortt,et al. Preliminary Safety and Antileukemic Activity of Sonrotoclax (BGB-11417), a Potent and Selective BCL2 Inhibitor, in Treatment-Naive Patients With Acute Myeloid Leukemia. 2024 EHA. P538.

[16] Jake Shortt,et al. Updated Safety & Antileukemic Activity Data of Sonrotoclax (BGB-11417), a Potent and Selective BCL2 Inhibitor, in Treatment-Naive Patients With Acute Myeloid Leukemia Unfit for Intensive Chemotherapy.2025 EHA.PF477.

材料编号：CN-VEN-250002 本材料至2027年7月过期，逾期视同作废

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