这项研究成果发现 Piezo2 介导的孤独症样行为改善关键机制

2025年7月，东南大学孙剑飞、张志珺和顾宁教授团队联合瓯江实验室谭涛研究员，在Journal of Nanobiotechnology发表论著，题为“PIEZO2 is the underlying mediator for precise magnetic stimulation of PVN to improve autism-like behavior in mice”，东南大学博士生刘莎为第一作者。

据悉，孤独症谱系障碍（ASD）是一种主要临床表现为社交互动障碍和重复刻板行为的神经发育障碍疾病，目前缺乏特效治疗。催产素是由下丘脑室旁核（PVN）分泌的神经肽，在调控社交行为中发挥关键作用。有研究提示外源性催产素对部分ASD患者有效，但存在个体差异并且长期安全性不明等。物理疗法尤其磁刺激因其非侵入性和神经调控效能是神经调控干预领域的研究热点。然而，传统经颅磁刺激技术（如rTMS）难以精准调控PVN等微米级脑深部核团。

该研究创新性构建了超顺磁纳米颗粒（SPIONs）介导的精准磁刺激系统（pMSS），首次实现PVN的高效靶向激活，揭示了机械敏感离子通道Piezo2是诱导内源性催产素分泌继而改善孤独症样行为的核心分子机制，为ASD物理治疗提供了新策略和新靶点。

主要内容&结果

1. 创新构建靶向PVN的磁性纳米药物精准磁刺激系统（pMSS）

团队首创了基于临床获批SPIONs的靶向PVN磁神经调控系统，实现微米级空间结构精准调控。通过立体定位技术将SPIONs精准递送至小鼠PVN（图1a）。利用SPIONs的磁约束效应，在50 mT低场强下（显著低于rTMS，1-3 T）实现深部核团选择性激活。普鲁士蓝染色证实SPIONs被精准递送至小鼠PVN（图1b）。研究发现pMSS对催产素分泌具有显著频率依赖性。1 Hz刺激抑制PVN中催产素（OXT）及其关键生物标志物CD38的mRNA和蛋白表达水平（图2）。5 Hz刺激条件下，催产素表达及释放水平与正常组无显著性差异；10 Hz刺激则促进催产素分泌；催产素探针（图3a-c）及局部微透析结果显示OXT释放可增至262 pg/mL（图3d,e）。另外，野生型小鼠接受1 Hz-pMSS后表现出类似ASD的社交缺陷（图4），进一步验证了pMSS调控能力具有频率依赖性。

2. 揭示Piezo2是介导10 Hz-pMSS神经调控效应的核心分子

转录组测序显示，10 Hz-pMSS显著上调PVN中机械敏感性离子通道Piezo2表达（图5a, b）。免疫荧光证实Piezo2在56.7%的PVN催产素神经元中共定位（图5c, d），确立其作为磁机械刺激感受器的细胞基础。10 Hz-pMSS通过激活Piezo2触发级联反应，显著激活催产素信号轴和PI3K-Akt通路（图6）。特异性敲低PVN的Piezo2（siRNA）可完全阻断10 Hz-pMSS效应。具体而言，神经元钙信号ΔF/F0峰值低于基线水平（4.83±0.03 vs. 7.42±0.098）（图7a-c），局部微透析OXT浓度降低至29.22±0.72 pg/mL（图7d），OXT/CD38等通路蛋白表达量恢复至对照水平（图7e, f），p-PI3K/PI3K比值无显著变化（图7g, h），社交缺陷、焦虑及刻板行为加剧，且pMSS干预无效（图8）。

3. pMSS通过增强神经可塑性实现长效行为改善

经过7天干预，ASD小鼠的社交时间显著提升，社交偏好指数恢复至正常水平。机制研究表明，10 Hz-pMSS通过激活PI3K-Akt轴，显著促进了体外培养的下丘脑神经元的树突与轴突生长（图9）。该精准磁刺激系统通过调控神经可塑性网络，实现了对孤独症样行为的长效改善，效应持续至少28天（图10）。

研究结论&意义

本研究首次成功建立SPIONs介导的pMSS技术体系，实现对深部脑核团 PVN的精准靶向调控。创新性揭示机械敏感离子通道Piezo2作为核心分子开关的调控机制：10 Hz-pMSS通过激活 Piezo2，触发催产素神经元钙内流，继而启动催产素信号通路与PI3K-Akt通路级联反应，最终促进催产素分泌与神经突生长。针对ASD模型小鼠的研究表明，靶向PVN的10 Hz-pMSS干预展现出“快速起效（1 周）- 持久疗效（≥1 个月）”的显著优势，其社交行为改善效果显著优于外源性催产素给药，为 ASD 提供了全新的非药物物理干预策略。

该技术突破传统磁刺激无法精准作用于深部核团的技术瓶颈，依托临床批准的磁性纳米材料体系，兼具高生物安全性、精准空间靶向性与低侵入性特征。研究不仅阐明了磁刺激改善孤独症样行为的神经生物学基础（Piezo2 - 催产素信号轴），更开发出具有临床转化潜力的神经调控新技术。同时，pMSS所具备的“频率依赖调控”特性（低频抑制 / 高频兴奋），为癫痫、成瘾等神经精神疾病的精准治疗提供了全新范式，展现出潜在的临床应用前景。（编辑王倩 校对刘敏 编审程守勤）