抗癌还能抗衰老！攻克“不可成药”，这10项研究进展值得关注

编者按：靶向蛋白降解剂（TPD）通过利用细胞自身的蛋白降解系统降解与疾病相关的靶蛋白。由于无需直接抑制靶蛋白的活性，这种治疗模式有望针对许多以往被认为“不可成药”的靶点，因而成为新药开发的热点领域之一。早在近10年前，这项技术刚刚起步时，药明康德就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力的一体化赋能平台。目前，该平台已成功支持超过120款TPD分子的开发，其中20余款顺利推进至临床阶段。今年，TPD领域的前沿研究收获颇丰：多款新型TPD技术诞生，发展迅速的PROTAC与分子胶技术也迎来了治疗场景的突破。本文将回顾2025年上半年TPD领域的最新进展。

从癌症到抗衰：PROTAC新前沿

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，简称PROTAC）是TPD领域最具代表性的技术之一，它由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链（Linker）三个关键部分组成。当PROTAC同时结合目标蛋白和E3连接酶时，E3酶会催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶体识别并降解。

这种特殊作用机制赋予了PROTAC独特优势：它不需要长时间占据靶蛋白活性位点，只需短暂结合蛋白表面即可诱导其降解。这一特性使其能够靶向缺乏明确活性位点的蛋白，包括转录因子、支架蛋白和突变体蛋白等传统"不可成药"靶点。过往的研究中，PROTAC技术已经在肿瘤领域崭露头角，尤其在解决耐药性和免疫微环境调控方面表现出巨大应用潜力。

今年上半年，PROTAC的临床领域迎来里程碑式进展：首个PROTAC分子3期结果发布，vepdegestrant在携带ESR1突变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，将患者的疾病进展或死亡风险降低超过40%。Arvinas和辉瑞近日已经向美国FDA递交vepdegestrant的新药申请（NDA）。与此同时，PROTAC领域的前沿研究也取得了一系列突破性进展。伴随着对分子与细胞机制的探索，多款具有癌症、衰老相关疾病治疗潜力的PROTAC分子初露锋芒。

例如，不久前的一项《自然》研究发现，STAT3蛋白会削弱树突状细胞的抗原呈递能力和T细胞活化功能，制约这类细胞在免疫检查点阻断治疗（ICB）中的功能。为了解决这一问题，研究者开发了两种新型STAT3靶向PROTAC分子SD-36和SD-2301。这些PROTAC分子能特异性诱导STAT3蛋白的泛素化降解，激发树突状细胞的抗癌潜能。在多种小鼠肿瘤模型中，SD-36或 SD-2301单药治疗就显示出显著疗效，不仅能有效抑制肿瘤生长，还能克服ICB耐药问题。机制研究表明，STAT3降解后树突状细胞的共刺激分子表达显著上调，CD8+T细胞浸润增加。SD-36、SD-2301与抗PD-L1抗体联用，还可显著增强疗效。

另一项《分子细胞》研究设计了一种靶向NSD3S的PROTAC分子。研究指出，当特定的泛素连接酶复合物调控出现故障，导致NSD3S蛋白水平异常升高，就会引发癌细胞对PARP抑制剂的耐药性。而在多种前列腺癌模型中，这款PROTAC能够有效恢复肿瘤细胞对抗癌药物PARP抑制剂的敏感度，为前列腺癌提供了新的联合治疗思路。

除了癌症，PROTAC技术也有望在衰老相关疾病中“施展拳脚”。今年1月，《自然-衰老》的一项研究展示了一种新型双靶点PROTAC分子753b，能够同时降解BCL-xL和BCL-2这两个关键的抗凋亡蛋白。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，753b治疗选择性地清除了肝脏中的衰老细胞，使纤维化面积减少60%以上。更重要的是，在MASH驱动的肝癌模型中，753b能通过清除衰老细胞使肝癌发生率降低80%，治疗性干预也能显著抑制肿瘤进展。

为了确保PROTAC分子发挥出强大功能，科学家们一直在尝试提升其细胞内递送效率。一项发表于《细胞》的研究显著提升了对相关机制的认知。通过创新的探针技术，该研究首次鉴定出CD36是多种PROTAC分子的内吞受体。研究发现，多个PROTAC以及雷帕霉素等大分子药物，都能通过CD36依赖的内吞途径进入细胞。在精确定位PROTAC分子与CD36的结合界面后，该研究通过对PROTAC进行前药修饰，使其与CD36的亲和力提升10倍，细胞摄取效率提高3-5倍。

分子胶应用范围大提升

在TPD领域，分子胶以其小分子特性和独特的诱导蛋白降解机制成为另一类重要疗法。分子胶是一类能够诱导或增强两个蛋白质相互作用的小分子，通常通过促使E3泛素连接酶与目标蛋白结合，触发泛素介导的蛋白降解。与PROTAC不同，分子胶本身不是双功能分子，而是通过改变蛋白质相互作用网络，间接促成目标蛋白的降解。

经典的分子胶，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以结合CRBN（Cereblon）E3泛素连接酶，促使IKZF1/3等转录因子降解，用于多发性骨髓瘤治疗。CRBN是一种E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，一项刚刚发表于《科学》杂志的研究通过系统探索CRBN的靶点空间，揭示了分子胶诱导的新底物识别规则。筛选结果显示，共有1633种人类蛋白可能具有表面暴露的G-loop样基序，能够与CRBN结合。这些蛋白覆盖超过250种结构域和近100种功能类别，其中包含大量传统上被认为"不可成药"的靶点，有望大幅拓展分子胶的应用范围。

癌症治疗是分子胶研发的重要方向。今年2月《自然》的两项背靠背研究发现，某些癌症突变能使蛋白发挥类似分子胶的作用。例如髓母细胞瘤中反复出现的KBTBD4突变能使KBTBD4蛋白与组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）紧密结合，进而影响表观遗传调控。这种突变诱导的蛋白相互作用与小分子药物UM171的作用机制高度相似。UM171作为分子胶，可通过降解HDAC1干预癌细胞干性，从而抑制肿瘤生长。研究还发现，UM171分子能够桥接CUL3-RING E3 KBTBD4的特定结构域和HDAC1的催化结构域，将分子胶的应用范围扩展至CRL3 E3家族，拓展了分子胶设计的可能性。

多款创新TPD分子涌现

除PROTAC和分子胶外，更多新型TPD技术正在推动该领域向更精准、更广泛的方向发展。例如，溶酶体靶向嵌合体（Lysosome targeting chimera, LYTAC）是一项近年来受到关注的TPD策略，可以高效将细胞外蛋白或膜蛋白转运到溶酶体中进行降解。今年，

Advanced Materials

Nature Chemical Biology

今年4月，

Angew

作为赋能全球靶向蛋白降解药物开发的重要平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台。药明康德一体化平台的能力不但涵盖PROTAC，还包括分子胶、以及多种新兴双功能性蛋白降解剂类型。例如，诱导细胞外或细胞膜蛋白进入溶酶体进行降解的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），将抗体与蛋白降解剂偶联产生的蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），诱导靶蛋白被自噬体吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）等。

展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，助力靶向蛋白降解剂的开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。

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