Cancer Cell | 深度视觉蛋白质组联合空间转录组分析揭示卵巢交界性肿瘤及其侵袭性进展分子景观

撰文 | 春晓

浆液性卵巢肿瘤是最常见的卵巢 肿瘤 ，分 为 高级别（HGSC）和低级别（LGSC） 两类 。LGSC 患者更年轻（中位年龄 45 岁），肿瘤生长慢、浸润广且被纤维化间质包围，难完全切除 。如果 切除不彻底，病程 会变得隐匿，复发较晚， 治愈率 很 低 ，导致这种现象的原因还不知道 。LGSC与HGSC虽为不同 的卵巢癌类型 ，但目前采用 的是 相同化疗方案，然而 LGSC 对 这个 方案应答率低且进展缓慢，其背后具体的耐药机制和替代治疗靶点尚不明确。尽管已知浆液性交界性肿瘤（SBT）是 LGSC 的前驱病变，且两者存在特定基因突变和信号通路异常，但从 SBT 到 LGSC 恶性转化的分子机制仍缺乏深入了解。

研究借助空间组学技术，结合 深度视觉蛋白质组学 （DVP ， Deep Visual Proteomics）与空间转录组学，能够无偏倚地阐明浆液性卵巢肿瘤从 SBT 到 LGSC恶性转化的潜在生物学机制，通过分析蛋白质和转录物表达变化， 有望 为发现 LGSC 新的通路改变和LGSC 治疗提供新策略

近日 ，来自德国马克斯普朗克生物化学研究所的 Matthias Mann 研究小组和美国芝加哥大学的 Ernst Lengyel 研究小组在 Cancer Cell 杂志上发表题为 Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression 的 研究论文 ， 这篇文章 通过整合细胞类型分辨的深度视觉蛋白质组学和空间转录组学研究了从卵巢非侵袭性浆液性交界性肿瘤到转移性低级别浆液性卵巢癌的肿瘤进展，确定并验证了几种转化驱动因素以及这种耐药性疾病的新型组合治疗方案。

针对从 SBT 到 SBT-MP 再到 LGSC 的进展及可能转移的情况，研究团队对包含SBT （ 非侵入性 ） 、SBT-MP （ 微乳头状病变 ） 、LGSC-PT （原发性） 及LGSC-Met （转移性） 病例，采用深度视觉蛋白质组学DVP和 空间 转录组学GeoMX进行区室分辨表征（图1）。其中 DVP 能保留空间坐标对不同细胞类型做蛋白质组学分析，研究中还用了上皮细胞和基质细胞标记物做免疫荧光染色。

图1 : 浆液性交界性和低级别卵巢癌的特征 分析

DVP 研究揭示了交界性肿瘤向转移性低级别浆液性癌的进展情况 。 主成分分析显示 SBT-MP 是 SBT到LGSC的 中间阶段，其蛋白质组谱更接近SBT，但有恶性转化标志 ， SBT-MP 复发风险明显高于传统SBT。 LGSC 中 SHMT1、TAGLN 等蛋白质上调，致癌 MAPK 通路 分子 富集且相关基因表达增加，孕酮受体相关蛋白 PGRMC2 从SBT到SBT-MP阶段增加，提示 在早期转变中可能起作用。

DVP还 可用于肿瘤微环境分析，通过 基于 AI 的单个 细胞类型 识别实现 不同组织区室 中的 蛋白质 检测 。核心蛋白聚糖+基质细胞分析显示，从SBT到LGSC转变期间有 178 种蛋白质 有 显著变化，主成分分析表明 SBT 和 SBT-MP 与 LGSC 及其转移的蛋白表达模式不同，SBT和SBT-MP的基质谱相似，提示早期 SBT-MP 变化 起 源于上皮细胞。 最显著的基质蛋白表达变化发生在 从SBT到 LGSC 的 过渡期间，有629种差异表达蛋白，包括ANXA2、S100A10等上调 ，说明这些蛋白在癌细胞增殖和侵袭中的核心作用。

另外， LGSC 中细胞-细胞粘附蛋白增加， 与上皮细胞中细胞调亡减少一致，且 LGSC- PT中 配体和受体多于SBT ， MMP2 及其调节分子 TIMP3 、促进MMP肿瘤细胞分泌的CD 147 在肿瘤微环境中均上调 ；NNMT 作为成纤维细胞代谢调节分子， 在侵袭性LGSC基质和上皮中上调 最明显 。对SBT向LGSC进展的空间转录组学分析，采用 GeoMx 技术对相关组织连续切片进行研究，并结合免疫荧光染色匹配对应区域。发现SBT中调节粘蛋白的AGR2和MUC5B上调 ， LGSC-PT中MSLN、KLK6及神经系统相关转录物上调。从SBT到SBT-MP 的进展过程 ，JUNB、FOS等表达增加且在侵袭性肿瘤中维持 较高的 水平， 且 与化疗抗性相关。GSEA途径分析显示c-Met受体酪氨酸激酶在LGSC和转录水平转移中显示出显着上调。PCA表明上皮中SBT和SBT-MP有差异，基质基因表达 能够 将SBT/SBT-MP与LGSC-PT/LGSC-Met区分开。

通过整合 多模态数据， 跨四种组织学的蛋白质组和转录组数据集的分析揭示了上皮中4992个基因中的1142个在从SBT到LGSC-Met的过渡中呈正相关。在基质中，3746个基因中只有84个在转录物和蛋白质之间显著相关。FOLR1、CDK4 、CDK 6 等 在数据集中有特定表达情况 ，例如 FOLR1是FDA批准的铂类耐药高级别浆液性癌症治疗的mirvetuximab 的靶 点 ，在进展中上调 。细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4在两个数据集中均显示上调，而CDK抑制剂CDKN 2A始终下调。CDK6在蛋白质组水平而非转录组水平上调。

作者接下来 对LGSC中 的 药物靶点进行了体外和体内 实验 。发现敲低ADAM15、NOVA2等基因能抑制细胞迁移、增殖和侵袭，敲低NNMT能抑制CAF条件培养基驱动的细胞增殖和侵袭。随后 的 抑制剂 作用研究 发现 ， c-MET抑制剂、EGFR抑制剂等能有效阻断 LGSC 细胞系的增殖和侵袭。体内试验显示，靶向CDK 4/6的milciclib和FOLR1的mirvetuximab联合治疗能显著降低肿瘤重量等，表明通过多组学方法鉴定的途径可作为治疗靶点，体现了该方法的转化潜力。

图 2 ：多 组学分析揭示卵巢交界性肿瘤及其侵袭性进展的分子景观

综上所述，这项研 究 构建了首个低级别浆液性卵巢癌进展的多组学空间图谱，整合了细胞类型分辨的深度视觉蛋白质组学和空间转录组学来阐明从SBT到LGSC的演变及其在基质和肿瘤中的相应过渡，揭示出众多具有重要功能的蛋白质和通路，全面描绘了SBT和LGSC的分子特征，并确定了新的治疗靶点， 靶向 CDK4/6 的milciclib和FOLR1 的mirvetuximab 联合治疗 在体内实现了显著的肿瘤缩小（图3），不仅为后续疾病研究提供了深度资源，还得出了具有转化价值的发现。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.004

制版人： 十一

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