北京
ACE2一直被视为新型冠状病毒入侵人体细胞的主要功能受体。然而，随着研究逐步深入，科学家们逐渐意识到：新冠病毒或许掌握了更多“备用钥匙”开启病毒感染机体。2023年比利时鲁汶大学Dirk Daelemans团队揭示TMEM106B为SARS-CoV-2的非ACE2依赖途径的受体，尤其在ACE2表达极低的细胞中同样可高效介导病毒侵入。 值得注意的是，新冠病毒Omicron在免疫压力下持续演化，与受体互作的刺突蛋白出现多个位点变异。 因此，TMEM106B对新出现的Omicron亚变异株的受体活性有待深入研究。
近日，首都医科大学附属北京地坛医院赵学森/陈丹瑛课题组于Journal of Medical Virology在线发表了题为“TMEM106B Supports Viral Entry and Syncytia Formation Mediated by the Spike Proteins From Omicron BA.2.86 and JN.1”的研究论文。该研究系统性评估了多种SARS-CoV-2流行变异株（包括新出现的Omicron BA.2.86和JN.1亚变异株）是否依然保有利用TMEM106B的能力。此研究不仅证实TMEM106B支持这些变异株刺突蛋白介导的入侵，还揭示了TMEM108B介导的合胞体形成机制、以TMPRSS家族代表的协同宿主因子、以及TMEM106B基因的单核苷酸多态性影响受体活性等新发现。
研究团队分别在人类肺癌细胞系A549及工程化人胚胎肾细胞系Flp-InTM T-RexTM293上构建了TMEM106B敲除细胞模型，并利用VSV假病毒系统进行感染实验证实：多种SARS-CoV-2毒株（包括D614G、BA.2、XBB.1.5、BA.2.86、JN.1）在TMEM106B敲除时假病毒感染效率显著下降，证实TMEM106B支持奥密克戎亚变异株假病毒感染侵入。
图1 TMEM106B敲除可以降低多种奥密克戎亚变异株假病毒入侵
合胞体形成在新冠病毒感染致病中发挥重要作用，因此研究团队利用双荧光互补系统（split GFP1-10/GFP11）示踪TMEM106B介导的合胞体形成。发现TMEM106B与新型冠状病毒刺突蛋白结合后，会触发刺突蛋白S2'位点切割，进而诱导细胞膜融合。另外，跨膜丝氨酸蛋白酶家族成员TMPRSS2、TMPRSS11F、TMPRSS13可以增强TMEM106B所介导的合胞体形成。
图2 除了TMPRSS2了外TMPRSS 11 F和TMPRSS 13也可以增强TMEM 106 B介导的病毒进入和细胞-细胞融合
另外，本研究还发现TMEM106B的两个单核苷酸多态性（SNPs），即N151S和G2A，分别破坏该分子的糖基化和肉豆蔻酰化位点，影响其受体功能。N151S降低受体活性；相反，G2A增强TMEM106B分子的细胞膜分布并促进病毒感染，提示TMEM106B遗传多态性可能通过影响ACE2阴性细胞对SARS-CoV-2感染的易感性，参与临床疾病严重程度的个体差异。其对临床预后的潜在价值有待后续进一步研究。
图3 TMEM106B肉豆蔻酰化位点G2A突变增强刺突蛋白介导的侵入与合胞体形成。
首都医科大学附属北京地坛医院硕士研究生王媛媛、孙慧、刘雨欣为该论文的共同第一作者；赵学森研究员、陈丹瑛副研究员为该论文的共同通讯作者。美国Baruch S. Blumberg 研究所郭巨涛教授对此研究设计给予宝贵帮助。该研究得到了国家重点研发计划项目（2023YFC2306000；2023YFC3043502）的支持。
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