聚焦细胞凋亡三十载，亚盛医药迎“价值跃迁”

文｜锦缎

千呼万唤始出来，亚盛医药的第二颗"重磅炸弹"利生妥（通用名：利沙托克拉；研发代码：APG-2575）终于落地。

7月10日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，亚盛医药自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂利生妥获NMPA附条件批准上市，用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。至此，利生妥成为国内首款获批的国产原研Bcl-2抑制剂，也是全球第二款上市的Bcl-2抑制剂。

受限于极高的技术门槛，自维奈克拉2016年4月获批后，全球患者用近十年时间才等来了第二款Bcl-2抑制剂。诸多大药企折戟沉沙的情况下，为何亚盛医药能够实现突破？这背后的原因正是深耕细胞凋亡赛道二十载所引发的"进化"。

01 二十年，Bcl-2靶点三款药

从最早的管线AT-101算起，亚盛医药核心团队已经深耕细胞凋亡赛道超二十年的时间。

在亚盛医药创立之前的2001年，密歇根大学就向世界知识产权组织提交了Bcl-2抑制剂AT-101的专利申请，而密歇根大学教授杨大俊博士与王少萌博士正是专利发明人。在当时来说，AT-101就相当于一款来自于未来的产品，因此杨大俊博士与王少萌博士在2003年成立了Ascenta Therapeutics（亚生生物），旨在实现AT-101的产业化落地。

图：AT-101专利信息

亚生生物成立的第二年，AT-101就获得了FDA的临床批件，成功进入临床阶段，比维奈克拉早了7年时间。凭借前沿洞察力与行业知名度，亚生生物很快就吸引了众多风险投资家的目光，连续获得了多笔融资，A-C轮累计融资8550 万美元，并顺利将AT-101推进至临床 II 期阶段。无论是产品开发能力还是市场融资能力，亚生生物都展现出成为一流创业公司的潜力。2005年，亚生生物中国研发中心在上海成立。

生活总会不经意的开起玩笑。就在亚生生物发展一帆风顺，并计划启动IPO上市之际，全球金融危机在2009年突然爆发。当整个市场渐入寒冬，受影响最大的当属高度依赖市场融资的创新药企，再加上AT-101临床的 II期数据不及预期，内忧外患导致亚生生物IPO失败，其瞬间走到了毁灭的边缘。

如果没有当年的全球金融危机，那么亚生生物的前途将是不可限量的。即使是公司最危急的时刻，亚生生物还是与赛诺菲在2010年6月达成合作，后者获得了前者几种正在研究中的早期细胞凋亡药物。这些药物通过消除MDM2蛋白以恢复p53蛋白的肿瘤抑制功能，以此实现癌症治疗的目的，这可以看作是王少萌博士团队早期对MDM2-p53靶点的尝试。为了获得这些早期药物，赛诺菲支付了可观的预付款，后续开发、监管和商业里程碑款更是高达3.98亿美元。

可现实是没有如果，亚生生物最终还是决定关闭潜力无限的上海研发中心，这时杨大俊博士、王少萌博士选择接手上海研发中心，并在此基础上成立了亚盛医药。2010年2月，三生制药雪中送炭的投资了300万美元；2010年12月，亚生生物将核心管线授权给了亚盛医药，实现了细胞凋亡疗法的产业延续。

AT-101的失利并没有打击亚盛医药的信心，而是激发公司总结经验实现进一步的迭代。为了攻克Bcl-2靶点，亚盛医药又做了长时间的迭代研究，仅实验室的先导化合物和各种优化的小分子化合物就做了成千上万，关于Bcl-2的专利和文章更是绝对全球领先。

继AT-101之后，亚盛医药又开发了两款Bcl-2产品，分别是靶向Bcl-2 / Bcl-xl 的双重抑制剂APG-1252、靶向Bcl-2的选择性抑制剂利生妥。

具体来看，APG-1252选择性抑制 Bcl-2和Bcl-xL 蛋白，实现细胞凋亡机制的修复，有望在实体瘤和血液肿瘤领域发挥作用。尤其是APG-1252展现了联合奥希替尼治疗携EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的潜力，有望解决第三代EGFR抑制剂的耐药性问题，填补巨大的临床空白。

利生妥则已经于2025年7月10日获批上市，成为中国首款自主研发、全球第二款Bcl-2抑制剂。在艾伯维维奈克拉（Venclexta）2024年销售额突破25亿美元的情况下，利生妥的商业化预期值得期待。

Bcl-2靶点极难的成药性曾让亚盛医药吃尽苦头，但同时也成为天然的技术壁垒。作为这一靶点最早的布局者，亚盛医药靠"三十年，三款药"的坚持，用一次又一次的失败才最终看到了"胜利的大门"。

02 更具Best-in-class潜力

尽管利生妥才刚刚上市，但它却并不是维奈克拉的单纯替代。此前，中国尚未有Bcl-2抑制剂获批用于治疗CLL/SLL，利生妥的获批上市填补了这一领域的治疗空白，为国内患者带来新的治疗希望。

同时，利生妥的全部价值远不止于此。在CLL治疗领域，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂联用已成为产业发展趋势，协同增效的同时，还可以延缓耐药。与BKT抑制剂联用，同样是利生妥的布局方向。

2024年的ASH年会上，亚盛医药展示了利生妥联合BTK抑制剂阿卡替尼治疗初治 （TN）、复发/难治性（R/R）的CLL/SLL患者的研究数据，在既往接受过维奈克拉治疗的患者中，ORR为85.7%；在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为100%；在既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%。

这些数据能够充分说明，利生妥做到了维奈克拉所不能做到的，其联用BTK抑制剂具备颠覆CLL现有治疗格局的潜力。

此外，今年6月16日，艾伯维遗憾的宣布，维奈克拉与阿扎胞苷联合一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的三期临床未能达到主要终点。试验结果显示，与安慰剂联合阿扎胞苷治疗相比，维奈克拉联合阿扎胞苷并未显著提高患者的总生存期（OS）。维奈克拉折戟HR-MDS后，目前同类竞品在此适应症处于3期临床阶段的仅剩下亚盛医药的利生妥。

这并不是维奈克拉第一个全球3期随机对照临床试验的失败。在另一多发性骨髓瘤适应症上，维奈克拉已经接连失败了两次，这再次向市场证明Bcl-2抑制剂亟需更多有潜力的后起之秀。

与之相对，亚盛医药在去年12月举办的第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会上，以壁报展示形式更新了公司自主研发的Bcl-2选择性抑制剂利生妥联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的安全性和有效性的随访数据。

图：利生妥联合阿扎胞苷治疗MDS数据，来源：公司财报

临床数据表明，利生妥联合阿扎胞苷在高危初治或复发的MDS患者治疗中具有重要作用。该联合治疗呈现良好的有效性和耐受性，60天死亡率为0，需要利生妥减量的患者少，感染率低，支持该联合治疗在高风险MDS患者的进一步临床开发。

随着有重磅炸弹药物潜力的利生妥步入商业化阶段，来到新起点的亚盛医药在近期全面加强了全球财务管理和战略发展能力，任命Veet Misra博士为首席财务官，黄智先生为全球企业发展&财务高级副总裁。

Misra博士拥有20多年的投资银行从业经验，加入亚盛医药之前，他在知名金融公司Cantor Fitzgerald担任医疗健康投行部董事总经理，负责生物制药领域业务；黄智先生则更引起国内业界关注，作为前百济神州高管（曾担任百济神州大中华区和亚太区首席财务官、全球技术运营和全球商业财务负责人），他拥有20多年的全球跨国企业管理经验，后续与发展新阶段的亚盛会产生如何的化学反应，令人期待。

两位得力干将的加入，不仅将为亚盛医药的国际化水平与企业发展提升注入新动能，亦显示出亚盛医药管理层着眼全球的雄心壮志。

03 潜在的"王炸"

维奈克拉带火了 Bcl-2靶点，但若从整个细胞凋亡赛道角度衡量，Bcl-2其实仅是冰山一角。王少萌博士团队所长期聚焦的MDM2-p53靶点，或是细胞凋亡赛道的潜在"王炸"。

日前，知名药物化学家密歇根大学王少萌团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为"MD-4251：一类FIC口服MDM2-p53降解剂，单剂量给药即可诱导肿瘤完全消退"的研究论文。该研究中的MD-4251正是一种基于PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术的新型口服MDM2-p53降解剂，通过诱导MDM2蛋白的降解，激活p53信号通路，并在单剂量给药的情况下实现了肿瘤的完全消退。

这一成果不仅为癌症治疗提供了新的策略，也为口服蛋白降解剂的开发提供了重要参考，更有望实现TP53基因史诗级的跨越。

作为人类最早发现的肿瘤抑制基因之一，TP53始终是业界研发的焦点。‌2017年时，Nature杂志曾发表过一项研发趋势统计，TP53基因以绝对优势成为过去几十年中最热门的基因研究课题，已有超12万篇关于该基因的论文发表。然而，热度如此之高的基因，业界却始终无法将其研发成药物，这无疑是一种巨大的遗憾。

TP53能编码形成p53蛋白，在DNA损伤等应激条件下激活相关通路，阻止细胞癌变。在大约50%的人类癌症中，TP53基因发生突变，导致其肿瘤抑制功能丧失。在另一半癌症中，尽管p53保持野生型状态，但其功能常却被MDM2蛋白抑制，从而丧失肿瘤抑制能力。如果能够抑制剂阻断MDM2-p53间的结合，就有望实现堪比PD-1的历史级突破。

然而，尽管原理十分清晰，但MDM2-p53抑制剂的研发却遭遇难题。由于p53蛋白功能相当复杂，因此导致使用药物恢复p53作用面临着巨大的挑战。过往的临床中，使用MDM2-p53抑制剂治疗时，往往会在治疗压力下，诱使TP53基因产生突变，从而导致癌症产生了新的耐药性。

为了克服这些限制，王少萌博士提出了利用PROTAC技术诱导MDM2降解的新策略。不同于传统小分子抑制剂所采用"占位驱动"的作用原理，PROTAC平台采用的则是"事件驱动"原理，可直接诱导目标蛋白降解，之后降解剂可不断循环利用，而无需与某个目标蛋白保持长时间的结合，从而避免了传统抑制剂的局限性。

目前，这款代表PROTAC技术前沿的开创性产品，已经确定将会授权给亚盛医药实现产业化落地，这无疑将进一步强化亚盛医药在细胞凋亡领域的核心竞争力，让亚盛医药拥有了PROTAC平台能力，甚至有望激活神奇的"合成致死"效应。

连美国都没有攻克的难题，亚盛医药为什么敢涉足？这背后正是亚盛医药"三十年如一日"的坚持。走正确的路，远比走得更快更加重要。唯有将勇气与耐心交给时间，时间才会给出惊喜的答案，这其中绝没有捷径。

04 "价值跃迁"时刻

医药研发需要长期主义，但却鲜有人能够真正理解其中的奥义。

所谓坚持，并不是一根筋的死磕某一管线，而是必须学会与时俱进的实现技术迭代。长期主义并不代表不会失败，而是学会如何在失败中吸取教训，并总结出新的迭代方案。

在创立初期，亚盛医药曾面临极大的经营压力。但公司并没有放弃细胞凋亡这一核心理念，而是尝试通过技术外包的方式积蓄力量，这部分收入与政府补贴、天使轮投资一起共同构成了早期的资金来源。获得启动资金后，亚盛医药依然聚焦Bcl-2靶点研发，并最终迭代出具备颠覆潜力的利生妥。

以时间跨度看，利生妥在2018年才进入临床，绝对算是一个新分子。但其却在临床中展现出极快的推进速度，如今已经正式获批上市。从表面看，这是利生妥分子设计的足够优秀，但更深层次却是亚盛医药在细胞凋亡赛道近30年的持续坚持。

利生妥获批上市后，亚盛医药有望迎来"价值跃迁"时刻。年初至今，亚盛医药股价大涨70%，这背后正是市场对于利生妥上市预期的期待。

随着利生妥的获批，以及MDM2-p53靶点的进一步突破，亚盛医药长期深耕的细胞凋亡赛道的价值也将得到全面升维，暗藏无限的可能，而利生妥的获批正是一切可能的源点。

这个世界就是一场赛跑，很多人以为比拼的是速度，但实际上拼的却是坚持。亚盛医药用二十年的坚持向市场证明：坚持行走在正确的道路上，远比跑在错误道路上更快抵达终点。

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