一文看透IL-17家族：作用机制、信号通路及其靶向治疗的最新进展

Vol.01

-IL-17的基本生物学特性-

IL-17家族成员

IL-17家族包含6个成员(IL-17A至IL-17F)，其中IL-17A与IL-17F同源性最高(超50%)，可形成异源二聚体发挥作用，是Th17细胞的主要效应因子，其他成员多以同源二聚体形式存在。各成员均为分泌型糖蛋白，依赖保守的半胱氨酸折叠结构与特异性受体结合发挥功能。

图1 IL-17细胞因子和受体家族结构示意图

IL-17受体家族

IL-17受体家族(IL-17RA至IL-17RE)均为单次跨膜蛋白。胞外域含纤连蛋白Ⅱ型结构域，负责配体识别；胞内域含SEFIR结构域，通过招募衔接蛋白Act1激活下游通路传导信号。

表1 IL-17细胞因子及其受体、细胞来源、靶细胞和功能

配体-受体配对

①IL-17A/F：通过IL-17RA/IL-17RC异二聚体传递信号。

②IL-17B：结合IL-17RB，调控代谢和纤维化。

③IL-17C：与IL-17RA/IL-17RE结合，参与黏膜免疫。

④IL-17E：通过IL-17RA/IL-17RB异二聚体激活2型免疫。

⑤IL-17D：结合IL-17RA/IL-17RD，功能尚不明确。

图2 IL-17家族成员和细胞内信号转导通路

Vol.02

-IL-17的表达调控及信号传导-

IL-17的细胞来源

IL-17主要由Th17、Tc17、γδT细胞、NK细胞等免疫细胞分泌，也可来自肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、髓系细胞和上皮细胞。

图3 IL-17的细胞来源

IL-17的信号传导

1)经典通路：IL-17配体与受体结合后，通过Act1-TRAF6-TAK1复合物激活NF-κB和MAPK(如ERK、JNK、p38)通路，诱导促炎因子(如TNF、IL-6、IL-8)、趋化因子(如CXCL1、CCL20)和基质金属蛋白酶(MMPs)等基因表达，驱动炎症反应。此外，Act1通过结合HuR、ARID-5A稳定mRNA，或通过Regnase-1促进降解，动态调节炎症强度。

2)非经典通路：部分成员(如IL-17E)可通过其他途径(如STAT3)发挥作用。

图4 IL-17的信号转导

IL-17的协同信号通路

1)与生长因子互作：IL-17与FGF2协同修复肠上皮损伤，通过Act1-GRAB2-SOS1-ERK1/2轴促进细胞增殖。

2)代谢调控：IL-17诱导成纤维细胞表达肉碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)，增强脂肪酸氧化，支持细胞增殖和炎症代谢需求。

图5 IL-17的协同信号通路

Vol.03

-IL-17的功能多样性-

IL-17的生理功能

1)宿主防御：在健康状态下，IL-17主要表达于肠道、皮肤等屏障组织，通过诱导中性粒细胞趋化，促进抗菌肽(如β-防御素)和趋化因子(如CXCL1)分泌，介导对细菌、真菌、病毒等病原体的免疫应答，增强皮肤屏障的抗菌能力，维持微生物稳态。

2)组织修复：病原体突破屏障时，IL-17通过招募中性粒细胞，调节成纤维细胞和上皮细胞功能，参与伤口愈合和炎症消退，与FGF2、VEGF等协同促进上皮再生，维持黏膜屏障完整性，但过度表达可能延迟愈合。

3)菌群-免疫互作：肠道菌群通过激活IL-1R/MyD88信号诱导IL-17+细胞，维持屏障完整性。菌群失调(如IL-17R缺陷小鼠的肠道菌群过度生长)可诱发系统性Th17活化，加剧自身免疫病。

图6 多效性IL-17调节纤维化、癌症发展和伤口愈合

IL-17的病理功能

1)自身免疫病中的促炎作用：IL-17A是银屑病、类风湿关节炎等疾病的关键驱动因子，通过诱导CXCL13和CCL19促进三级淋巴器官(TLO)形成，协同TNF-α、IL-1β等增强促炎基因表达，维持慢性炎症。

2)促肿瘤作用

Ø 肿瘤细胞增殖与转移：刺激肿瘤细胞增殖(如CRC中激活ERK/p38MAPK通路)、抑制凋亡、促进血管生成(如VEGF、CXCL1)和上皮-间质转化(EMT)。

Ø 免疫抑制微环境：招募髓源性抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)，抑制细胞毒性T细胞(CTLs)和NK细胞浸润。

Ø 微生物调控：与肠道/肺部微生物互作，如分段丝状菌(SFB)通过诱导IL-17促进CRC，肠道菌群代谢物(如吲哚-3-乳酸)可抑制IL-17通路。

图7 IL-17的致癌作用机制

3)抗肿瘤作用

Ø 免疫激活：在部分模型中招募CTLs和NK细胞(如卵巢癌中诱导CXCL9/10)，增强抗肿瘤免疫。

Ø 细胞毒性：通过ROS/NLRP3通路诱导肿瘤细胞焦亡(如CRC)。

表2 IL-17/IL-17R信号在肿瘤中的功能和机制

Vol.04

-IL-17的靶向治疗及临床进展-

靶向治疗策略

1)单克隆抗体：靶向IL-17A(如Secukinumab)或IL-17RA(如Brodalumab)已进入临床试验，可增强抗VEGF治疗效果。

2)双特异性抗体：同时靶向IL-17和PD-L1，实现免疫激活与抑制的协同调控。

3)联合治疗：IL-17抑制剂与ICI(如抗PD-1)联用可逆转耐药，在黑色素瘤和CRC模型中显示协同效应。IL-17抑制剂与放疗/化疗联用可减轻放疗/化疗诱导的炎症毒性，增强放疗/化疗的敏感性。

4)微生物干预：补充相关益生菌(如L.reutii)可抑制Th17细胞分化，减少IL-17分泌，在CRC模型中延缓肿瘤进展。粪菌移植(FMT)通过重塑肠道菌群平衡，减少促IL-17分泌的微生物(如SFB)，可能增强IL-17抑制剂的疗效。

5)基因编辑：通过CRISPR-Cas9敲除肿瘤细胞IL-17R，增强其对CTLs的敏感性。

6)新型制剂：开发组织特异性抑制剂或小分子药物，避免全身免疫抑制。

7)疫苗疗法：DC疫苗联合放疗可诱导Th17免疫，延长小鼠生存期，但需解决肿瘤异质性问题。

8)外泌体与新型疗法：外泌体搭载miR-451抑制剂可减少Th17分化，逆转免疫抑制；新型分子如Molecule6通过抑制IL-17伴侣蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡。

表3 IL-17相关的临床药物清单

IL-17的诊断与预后价值

1)预测性标志物：肿瘤内Th17细胞密度、IL-17通路基因(如IL-17A、IL-17RA)表达水平健康人群有差异，可作为潜在预测标志物，用于筛选患者。

2)微生物标志物：肠道菌群中IL-17相关菌属(如拟杆菌属、肠球菌属)的丰度与IL-17A水平正相关，可用于疗效预测。调控共生菌可诱导保护性IL-17反应，减少自身免疫病风险。

表4 IL-17受体在癌症中的表达谱

3)预后矛盾性：

Ø 不良预后：肿瘤内IL-17+细胞浸润与更短生存期相关，且与WHO分级正相关。

Ø 潜在保护作用：部分研究显示IL-17与较长无进展生存期(PFS)相关，可能与激活NK细胞和CTLs有关。

4)治疗监测：

放疗后IL-17水平下降可能提示疗效，但其作为复发预测标志物的价值需进一步验证。

IL-17的疗效与毒性平衡

1)炎症风险：过度抑制IL-17可能破坏黏膜屏障，增加感染风险(如真菌、细菌)，需监控宿主防御功能。

2)组织特异性效应：在放疗中，IL-17对正常组织(如骨髓)的保护作用可能限制其全身抑制的可行性，需开发局部递送技术。

IL-17介导的治疗抵抗机制

1)化疗耐药

Ø 代谢重编程：IL-17A通过诱导铜代谢基因STEAP4表达，增强结直肠癌(CRC)对5-FU的耐药性，减少化疗诱导的细胞凋亡。

Ø 药物外排与应激适应：在乳腺癌中，IL-17通过激活ERK/HER1通路，增强肿瘤细胞对酪氨酸激酶抑制剂和多西他赛的抵抗。

2)放疗毒性与抵抗

Ø 炎症加剧：IL-17A加剧放疗诱导的肺纤维化和肺炎(如放射性肺损伤RILI)，通过NF-κB通路激活成纤维细胞和免疫细胞，释放促纤维化因子(如TGF-β)。

Ø 免疫抑制微环境：放疗后IL-17A招募MDSCs和Tregs，抑制CD8+T细胞功能，削弱放疗的免疫原性细胞死亡效应。

3)免疫检查点治疗(ICI)耐药

Ø PD-L1上调：IL-17A通过p65/NRF1/miR-15b-5p轴或ROS/Nrf2/p62通路，增加肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞活化(如NSCLC、CRC)。

Ø 免疫细胞耗竭：在黑色素瘤和肺癌中，IL-17A诱导CD8+T细胞耗竭(如高表达PD-1、TIM-3)，并招募MDSCs形成“免疫沙漠”微环境。

Ø 微生物协同耐药：肠道微生物失调(如具核梭杆菌)通过增强IL-17信号，削弱抗PD-1治疗在CRC中的疗效。

Vol.05

-IL-17在不同疾病中的作用机制-

IL-17在肿瘤中的作用机制

结直肠癌(CRC)：在CRC中，IL-17在早期可促进结肠上皮细胞增殖、抑制肿瘤细胞分泌CXCL9/10以减少免疫细胞浸润；进展期能招募免疫抑制细胞、促进血管生成和基质重塑，并与肠道微生物协同促癌。此外，IL-17A还可通过STEAP4介导化疗耐药。但IL-17F通过维持肠上皮屏障发挥抗肿瘤作用，部分模型中IL-17A还可通过ROS/NLRP3通路诱导肿瘤细胞焦亡并招募CD8+T细胞发挥抗肿瘤效应。

图8 IL-17、肠道菌群、炎症和结直肠癌之间的关系

乳腺癌：IL-17在乳腺癌中以促肿瘤为主，IL-17A能通过相关信号通路促进肿瘤细胞增殖、转移和化疗耐药，诱导乳腺癌细胞上皮-间质转化(EMT)增强干性和转移能力，还可激活免疫抑制细胞。IL-17B通过激活ERK/β-catenin通路加速肿瘤进展。但IL-17E在部分细胞系中有诱导癌细胞凋亡的抗肿瘤效果。

非小细胞肺癌(NSCLC)：IL-17在NSCLC中主要表现为促肿瘤效应，IL-17A可激活多条信号通路促进肿瘤细胞增殖、EMT、干性维持和免疫逃逸，还能诱导免疫抑制细胞浸润，介导免疫检查点治疗耐药。但在特定模型下，IL-17可激活STAT1通路增强抗肿瘤免疫。

肝癌(HCC)：IL-17在HCC中以促肿瘤为主，IL-17A促进肝祖细胞向癌症干细胞转化、加速肿瘤代谢重编程、招募免疫抑制细胞和促进血管生成，增强肿瘤细胞侵袭转移能力。但IL-17F可通过抑制血管内皮细胞增殖及VEGF分泌延缓肿瘤生长。

胃癌(GC)：IL-17在GC中以促肿瘤为主，IL-17A通过激活相关通路驱动细胞增殖、促进EMT和肿瘤干细胞活化，还能诱导免疫抑制细胞浸润和促进血管生成，整体促进GC进展与转移。

图9 静止胃癌干细胞(CSC)的转化

胰腺癌(PDAC)：IL-17在PDAC中以促肿瘤为主，IL-17A诱导中性粒细胞胞外陷阱形成介导免疫治疗耐药、增强肿瘤细胞干性，且肠道微生物可通过调控IL-17信号影响癌细胞氧化应激适应性。此外，IL-17B通过激活ERK1/2通路，诱导趋化因子分泌并招募免疫抑制性细胞，协同重塑微环境，加速PDAC侵袭与代谢异常，整体形成依赖IL-17的促癌网络。

图10 IL-17/IL-17R信号在PDAC发病机制中的信号传导

卵巢癌(OC)：IL-17在OC中以促肿瘤为主，IL-17A促进癌症干细胞自我更新、抑制免疫细胞浸润和上调免疫逃逸相关分子。但在部分模型中，IL-17能招募免疫细胞发挥抗肿瘤作用。

食管癌(ESCC)：IL-17在ESCC中的作用机制呈现双向性，IL-17A可促进细胞侵袭转移，并抑制抗肿瘤免疫；但肿瘤浸润的IL-17+肥大细胞能招募免疫细胞增强抗肿瘤免疫，且IL-17还可诱导中性粒细胞杀伤肿瘤细胞，形成“促炎-抗肿瘤”的复杂平衡，其净效应取决于微环境中免疫细胞的组成与功能状态。

黑色素瘤：IL-17在黑色素瘤中的作用机制具有复杂性，IL-17A促进肿瘤细胞增殖、诱导免疫逃逸和T细胞耗竭，但在BRAFV600突变型黑色素瘤中，IL-17可增强免疫细胞活性，协同免疫治疗，显示出抗肿瘤潜力。

表5 癌症中的IL-17信号传导

IL-17在自身免疫疾病中的作用机制

银屑病/关节炎：Th17细胞分泌的IL-17A/F驱动角质形成细胞增殖和炎症因子释放，导致皮肤角化过度和关节侵蚀，靶向IL-17A的Secukinumab等药物已获批治疗。IL-17E(IL-25)通过STAT3通路加剧皮肤炎症，其抑制剂可缓解模型小鼠症状。

图11 银屑病发病机制的示意图

炎症性肠病(IBD，如克罗恩病、溃疡性结肠炎)：IL-17A促进肠道炎症和黏膜损伤，但过度抑制可破坏屏障功能，诱发机会性感染(如念珠菌)。IL-17F通过调节菌群诱导Treg细胞，抑制结肠炎相关癌变。临床试验显示，Secukinumab和Brodalumab用于克罗恩病时可能加重症状，提示需谨慎平衡炎症抑制与屏障保护。

强直性脊柱炎(AS)：IL-17A通过JAK2/STAT3通路激活成骨细胞，促进新骨形成和关节侵蚀，血清IL-17A水平与疾病活动度正相关。Secukinumab和Ixekizumab显著改善脊柱炎症和放射学进展，减少新骨形成。

类风湿关节炎(RA)：IL-17A诱导滑膜成纤维细胞分泌MMPs和趋化因子，促进关节破坏；γδT17细胞在模型中加剧关节炎进展。尽管IL-17抑制剂在动物模型中有效，但临床试验对RA疗效有限，可能与Th17细胞异质性及Ex-Th17细胞主导炎症有关。

系统性红斑狼疮(SLE)：IL-17A促进浆细胞存活(通过p38通路稳定Bcl-xLmRNA)，增加抗双链DNA抗体产生，加重肾脏损伤。Th17/Treg失衡(Th17增多、Treg减少)驱动自身抗体生成和免疫复合物沉积，IL-23/IL-17轴参与疾病恶化。靶向IL-23(如Ustekinumab)间接抑制Th17分化，显示潜在疗效，但直接靶向IL-17的临床试验尚在早期。

多发性硬化(MS)：IL-17A促进Th17细胞穿越血脑屏障，加剧神经炎症，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中加重症状。Secukinumab减少MS患者脑病灶，但未显著改善长期预后，可能与炎症机制多样性有关。

化脓性汗腺炎(HS)：IL-17在HS中发挥关键作用。在HS患者中，毛囊阻塞后，其内容物释放激活炎症免疫通路，促进Th17细胞产生IL-17A和IL-17F，招募中性粒细胞等免疫细胞，形成炎症反馈循环，加重炎症。

图12 化脓性汗腺炎(HS)发病机制的示意图

自身免疫性葡萄膜炎：IL-17A加剧视网膜炎症和血-眼屏障破坏，但部分模型中显示抗炎作用，机制尚不明确。

1型糖尿病：Th17细胞浸润胰腺，IL-17A诱导β细胞凋亡，抗IL-17治疗可延缓NOD小鼠糖尿病进展。

表5 自身免疫和炎症性疾病中的IL-17通路

IL-17在不同类型的感染中的作用机制

细菌感染：通过诱导抗菌肽(如hBD-2、S100A8/A9)和趋化因子(CXCL2、GM-CSF)招募中性粒细胞，增强宿主防御。例如，γδT细胞和Th17细胞在金黄色葡萄球菌感染中分泌IL-17，控制细菌负荷并促进伤口愈合，但铜绿假单胞菌感染中IL-17的作用存在矛盾，可能与iNKT细胞等来源相关。

真菌感染：驱动Th17和γδT17细胞应答，抑制真菌增殖。白色念珠菌感染时，Th17细胞和ILC3s产生IL-17，协同IL-17F清除病原体；马拉色菌等共生菌在屏障受损时，通过IL-17诱发过度炎症，加剧特应性皮炎等病理。

寄生虫感染：在利什曼原虫感染中，IL-17加剧皮肤炎症，与共生菌(如表皮葡萄球菌)协同扩大病变，但γδT17细胞在部分模型中显示保护作用；疥螨感染中，IL-17+T细胞浸润与病情严重程度相关。

病毒感染：作用机制尚不明确，人类乳头瘤病毒(HPV)感染患者血清IL-17水平降低，可能与感染易感性相关，但IL-17抑制剂治疗银屑病时可能诱发病毒相关皮疹，提示其免疫调节的复杂性。

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