溯退热之根，辨安全有效之理，小儿退热用药浅析

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从发热机理看布洛芬混悬液在小儿发热中的应用。

发热在儿科临床较为常见。小儿发热在多数情况下是机体抵抗感染性因素而出现的一种保护性防御反应。但由于小儿身体机能尚未发育完全，极易因高热出现惊厥、神经系统损伤等。为保证患儿的健康与生命安全，需要在明确发病原因后采取合理的治疗。

小儿发热机理及临床治疗手段

发热是指机体在致热源的作用下，体温调节中枢调定点上移而引起调节性体温升高的过程[1,2]。临床上，通常将肛温≥38℃或腋温≥37.5℃定义为发热[3]。发热作为机体对感染或炎症的一种常见反应，其过程可分为三个阶段：体温上升期、高热持续期和体温下降期。发热的核心机理包括：（1）发热激活物（如病原体、毒素等）刺激机体，产内生性致热原细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等），合成并释放内生性致热原（EP）；（2）EP经过血液循环到达下丘脑体温调节中枢并发挥作用，进而导致中枢发热介质的释放，使机体的体温调定点（SP）上移；（3）当SP上移后，效应器发挥作用，促使机体产热增加、散热减少，引发调节性体温升高[4-6]。

发热是儿科患者最常见的症状之一[7]，幼儿急诊患者中大约有10.5%~25%的患者是由于体温升高而就诊[8,9]。发热不是一种疾病，而是机体的自我保护机制之一[10]。发热可延缓细菌和病毒的生长与繁殖，激活中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬能力，并促进淋巴细胞增殖，助力于机体的急性期反应[11]。然而，由于儿童的神经系统发育不完善，高热时大脑神经元兴奋性增高，易发生异常放电，引发惊厥，增加脑损伤风险，同时，发热还会对呼吸、循环、免疫系统等造成伤害，导致机体代谢功能紊乱[12, 13]。

目前，临床上常用的解热药物主要为非甾体抗炎药（NSAIDs）。该类药物的作用机理主要是通过抑制环氧化酶（COX）的活性，降低中枢前列腺素的合成及释放，使体温调节中枢的体温调定点下调，增加机体的散热，使体温恢复正常[14, 15]。

布洛芬（Ibuprofen）是临床常用的NSAIDs，1969年作为处方药在英国上市，用于镇静、退热[16]。1989年美国食品与药品监督管理局（FDA）批准布洛芬作为处方药应用于儿童。1995年布洛芬混悬液被FDA批准作为解热镇痛的OTC药品用于2~11岁儿童，1999年布洛芬混悬滴剂被FDA批准为OTC药品用于6个月以上儿童的解热治疗，推荐剂量均为每6~8小时1次，每次5~10mg/kg[16]。

布洛芬的药效学和药代动力学

布洛芬化学名称为（±）-2-（对异丁基苯基）丙酸，分子量为206.28，分子式为C13H18O2。它是一种白色至类白色结晶粉末，熔点为74°C至77°C。布洛芬几乎不溶于水（<0.1 mg/mL），但易溶于有机溶剂，如乙醇和丙酮。布洛芬的结构式如图1所示。

图1.布洛芬的结构式

布洛芬是具有两种对映异构体——[-]R-和[+]S-异构体的外消旋混合物。体内外研究证实，[+]S-异构体具有临床活性，[-]R-异构体虽然在药理学上被认为无活性，但在成人体内会缓慢且不完全（~60%）地转化为活性[+]S-异构体[17]。

布洛芬混悬液的口服吸收良好。布洛芬进入血液循环后，血浆蛋白结合率高达99%，通常血药浓度可在1~2小时内达到峰值，发挥最大退热效果[18]。抗酸药物和H2拮抗剂对布洛芬的吸收均无影响。口服给药后，布洛芬主要通过肝脏代谢，24小时内90%以上的布洛芬通过肾脏排泄，代谢物主要为羟基化（25%）和羧基化（37%）化合物[19]。

有研究表明[20]，布洛芬混悬液在人体内的作用时间一般可满足症状缓解的需求，使得患者机体内血药浓度较长时间处于较高水平，进而临床给药一般控制在每天3次即可达到预期效果，不需要频繁增加药物的服用次数，患者易于接受，用药依从性较高。

布洛芬在儿童中的药代动力学与成人相似。3~10岁儿童布洛芬的最大血清浓度范围在17~34mg/L，最大血清浓度出现的平均时间为服药后54分钟。药代动力学与儿童年龄没有明显关系，在5~10mg/kg剂量范围内对布洛芬的药代动力学影响不大[21]。

布洛芬在发热患儿中应用的疗效与安全性

有研究显示[21]，对于3个月至12岁、腋温≥37.5℃的儿童，每天20mg/kg布洛芬4小时后可降温1.8℃。相同剂量时（每次10mg/kg），布洛芬解热的作用时间较对照组更长。此外，服用布洛芬后最大降温出现时间为183分钟，较对照组更长，且布洛芬药效曲线达到顶峰后趋于平坦，药效维持时间较对照组更长。

布洛芬的解热效果与剂量具有相关性。即使小剂量布洛芬在儿童中的应用也取得了满意的疗效，研究中，每次5mg/kg剂量组的64例患儿在服药后3小时，平均降温幅度可达2℃[22]。

儿童对布洛芬的耐受性良好，不良反应轻微。尽管目前已有很多关于成人应用NSAIDs出现胃肠道不良反应的报道，但有关儿童不良反应方面的报道却很少，这提示NSAIDs对儿童胃肠道的作用较成人小。儿童与成人用药不良反应不同的可能原因是：大多数儿童仅短期服用布洛芬治疗发热等急症，并且儿童未合并其他慢性疾病，与对胃肠道有害的活动如吸烟和饮酒等不相关，其胃粘膜防御功能较成人好。

有研究报道了儿童过量服用布洛芬混悬液药（即服用了成人布洛芬剂量）的临床结局。在322例12岁以下过量服用药物的儿童中，有16例显示其症状与过量服药有关，症状包括中枢神经系统抑制、呼吸暂停、惊厥、代谢性酸中毒、肾功能减退等[23]，大部分患儿只有轻度胃肠道症状，经治疗后全部恢复。

结语

小儿发热是临床儿科常见病。小儿机体发育尚不成熟，高热可引起各器官系统功能障碍如高热惊厥等。因此，对发热患儿进行病因治疗的同时，退热治疗尤为重要。布洛芬混悬液是儿童常用退热药物，有镇痛解热和抗炎作用，可直接作用于炎症组织局部发挥镇痛消炎作用，也可对前列腺素等递质合成进行抑制，减轻组织局部疼痛[24,25]，具有全身毒性低、安全性高、临床效果好的特点。布洛芬混悬剂凭借易于吞咽的优势大大提高了患儿的用药依从性，被广泛应用于儿童发热治疗。

参考文献：

[1] Mackowiak P A. Arch Intern Med,1998,158(17): 1870-1881.

[2] 廖仕元. 医师进修杂志, 1983,(10): 18-19.

[3] Dayal R, Agarwal D. Indian J Pediatr, 2016, 83(1):38-43.

[4] Bartfai T, Conti B. Fever [J]. Sci World J, 2010, 10: 490-503.

[5] Moltz H. Neurosci Biobehav Rev, 1993, 17(3): 237-269.

[6] Atkins E. Physiol Rev, 1960, 40: 580-646.

[7] Walsh A M, Edwards H E, Courtney M D, et al. J Adv Nurs, 2005, 49(5): 453-464.

[8] Simon A E, Lukacs S L, Mendola P. Pediatrics, 2011, 128(6): e1368-1375.

[9] Gelernter R, Ophir N, Goldman M, et al. Am J Emerg Med, 2020.

[10] Styrt B, Sugarman B. Arch Intern Med, 1990, 150: 1589-1597.

[11] Sullivan J E, Farrar H C. Pediatrics, 2011, 127(3): 580-587.

[12] 魏林林, 许昂, 兰丽, 等. 药学与临床研究, 2015, 23(03): 283-286.

[13] EL-RRADHI A S. Med J Islamic World Acad Sci, 2011,19(1): 9-14.

[14] Carter J S. Expert Opin Ther Pat, 2005,10(7): 1011-1020.

[15] Grosch S, Niederberger E, Geisslinger G. Expert Opin Investig Drugs, 2017, 26(1): 51-61.

[16] 施文.中国实用儿科杂志,2000,15(12):763-765.

[17] Rainsford K D. Inflammopharmacology, 2009, 17(6):275-342.

[18] Davies N M. Clin Pharmacokinet, 1998, 34(2): 101-154.

[19] Bushra R, Aslam N. Oman Med J, 2010, 25(3):155-161.

[20] 许哲洪, 杨宇, 曹敏.中医临床研究,2015,7(18):122-123.

[21] Nahata MC, Durrell DE, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40(4):427-8.

[22] Marriott SC, Stephenson TJ, Hull D, et al. Arch Dis Child. 1991 Sep;66(9):1037-41; discussion 1041-2.

[23] McElwee NE, Veltri JC, Bradford DC, et al. Ann Emerg Med. 1990 Jun;19(6):657-62.

[24] 蓝海欣. 当代医学,2015,21(23):127-128.

[25] 周进科,朱发绪,卢学军,等. 临床合理用药杂志,2014,7(10):93-94.

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