建立免疫靶向诊治新体系 提升消化道肿瘤诊治水平 | 科技奖·一等奖

消化道肿瘤是我国常见高发肿瘤，呈现出“发病率高、死亡率高和早诊率低”的特点，严重危害人民群众的健康。基于当前临床面临放化疗治疗模式疗效欠佳、缺乏精准诊疗策略、缺乏治疗新靶点等多项难题，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授带领团队开展了“消化道肿瘤免疫靶向诊治新体系的创建与应用”项目，建立了消化道肿瘤精准高效的免疫靶向诊疗新体系，大幅度提高了疗效和诊断预测准确率，推动了国产原研药物走向国际和免疫靶向新药的研发。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

▋创建消化道肿瘤免疫联合化疗和靶向治疗的“中国方案”

1. 首创程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体联合紫杉醇+顺铂的中国食管癌免疫联合增效方案，推动国产PD-1抗体走向海外。项目组在国际上率先使用紫杉醇代替5-氟尿嘧啶（FU），设计了免疫联合化疗方案，使这一“中国方案”成为国际上应用最广泛的食管鳞癌治疗方案。项目组在推广应用这一“中国方案”的过程中不断探索优化，将晚期食管鳞癌中位生存期延长至17个月，使25%的晚期患者获得长期存活；基于临床研究队列开展前瞻性转化研究，证实该“中国方案”对程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）低表达患者同样疗效显著，颠覆了欧美认为PD-L1低表达患者免疫联合化疗无效的观点；首创食管鳞癌基因组免疫分子分型，精准预测免疫联合化疗方案的疗效，指导个体化临床治疗决策；项目组还将免疫增敏性化疗推广应用于胃癌治疗，创新了局部晚期胃癌免疫联合化疗新辅助方案，病理完全缓解率提高了3倍，成为新的胃癌根治治疗模式。

项目组围绕免疫检查点抑制剂开展系列研发工作，高质量的研究成果推动了多个国产药物获批相应适应证，打破了进口药物垄断，使得PD-1抗体的国产替代率达95%，显著降低治疗费用，惠及百万患者。其中，项目组牵头开展了首个由中国公司自主研发并获得新药临床研究批准的抗PD-1抗体（特瑞普利单抗）的前瞻性临床研究，明确其安全性及疗效前景；项目组进一步开展系列研究，推动其成功获批了国内及美国FDA适应证，年产值超过10亿元，并已通过欧洲药品管理局的核查，成为我国原研生物药物出口海外的里程碑事件。

2. 创新肠癌抗血管生成靶向联合免疫治疗策略，破解肠癌免疫治疗无效的难题。项目组率先开展了抗血管靶向药物联合PD-1抗体用于标准治疗失败的微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）型晚期结直肠癌患者的临床研究，发现二者联合可使治疗有效率提高至15.2%，中位生存时间延长至15.5个月，并发现无肝转移患者是这一联合疗法的优势人群。

项目组在国际上首创组蛋白去乙酰化酶抑制剂+抗血管生成靶向药+PD-1抗体的三联治疗方案（CAP），并开展了这一方案应用于标准治疗失败的MSS/pMMR型晚期肠癌的前瞻性研究。结果显示，CAP治疗有效率提高了近10倍、无进展生存期延长近5倍至7.3个月，破解了MSS/pMMR型肠癌免疫治疗不敏感的国际难题。

▋建立基于人工智能、液体活检和基因组学分析的消化道肿瘤诊断及疗效预测新体系

1. 建立了基于人工智能和液体活检的消化道肿瘤诊断及疗效预测新体系。项目组创新性地采用深度卷积神经网络人工智能图像分析技术，创建了国际上首个上消化道肿瘤内镜人工智能辅助诊断系统，对肿瘤病变的识别率高达96%，诊断准确率提高了24%。此外，项目组牵头开发了MRI直肠癌病灶人工智能勾画系统，勾画准确性提高了22%，耗时缩短了42%。项目组还创新了液体活检技术，提高了检测准确性，并将循环肿瘤DNA应用于消化道肿瘤的复发监测、指导靶向药物选择以及疗效动态预测等，建立了全新的消化道肿瘤诊疗监测体系。

2. 基于基因组学检测分析建立了分子标志物指导下的精准免疫治疗策略。项目组开展了我国首个国产PD-1抗体的多队列前瞻性临床研究，首次提出高肿瘤突变负荷是接受PD-1抗体治疗的晚期胃癌患者的疗效预测指标。此外，项目组对基因组学大数据进行深度整合分析，在国际上首次发现DNA聚合酶POLE、POLD1基因突变是泛瘤种免疫治疗获益的生物标志物，突变患者的生存期较普通患者提高了2倍。在此基础上本项目组还鉴定了甲基胞嘧啶双加氧酶1（TET1）、肿瘤干性特征基因谱等一系列免疫治疗疗效预测指标，精准筛选出免疫治疗优势人群，显著提高了免疫治疗疗效，降低了治疗毒性。

▋揭示消化道肿瘤微环境调控新机制及系列潜在靶点

1. 鉴定了消化道肿瘤化疗耐药新机制及新靶点，提出了逆转化疗耐药的联合治疗新策略。项目组利用多组学高通量测序及基于CRISPR-Cas9文库等耐药功能性筛选：发现了维生素D信号通路是消化道肿瘤的潜在干预靶点；证实了翻译起始因子EIF4A2对c-Myc的异常激活与肠癌进展及奥沙利铂化疗耐药显著相关，而小分子抑制剂Silvestrol可通过靶向EIF4A2提高对奥沙利铂治疗的敏感性，抑制肠癌进展；还揭示了半胱氨酸脱硫酶是逆转消化道肿瘤铂类化疗耐药的潜在靶点。

2. 提出微环境因素及菌群失衡的消化肿瘤免疫治疗抵抗机制，推动增效免疫治疗的原研药物研发。项目组通过对接受免疫治疗患者的消化道肿瘤微环境中免疫细胞、免疫因子及肠道菌群分析，发现了T细胞激活与髓源性抑制细胞功能之间存在负相关；分离鉴定出一株全新免疫治疗增效菌RX-af01，证实了该菌可通过恢复肿瘤微环境CD8+T细胞的浸润及活性增强抗肿瘤免疫，为免疫治疗无效的肿瘤患者提供新的治疗方案；发现了联合微环境中重要的炎性信号白细胞介素1β中和抗体可增敏消化道肿瘤免疫治疗；发现了微环境中甲硫氨酸营养信号可促进PD-L1和T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA） 信使核糖核酸（mRNA）的N6-甲基腺苷修饰和表达，限制CD8+T细胞的功能及浸润，甲硫氨酸限制饮食可增强消化道肿瘤免疫治疗疗效。

▋小结

本项目有10篇代表性论文发表在JAMA、Lancet Oncology等国际期刊，获发明专利授权31项，新技术/产品转化9项及研发新药1项。4项研究成果被美国临床肿瘤学会指南、欧洲肿瘤内科学会指南等7项国际权威指南采纳，在全球推广应用。此外，项目负责人牵头撰写了6项中国消化道肿瘤诊疗相关规范；建成了华南恶性肿瘤大数据库、结直肠癌转化医学研究中心等平台。上述研究成果经国内外近百家各级别医疗机构推广应用，将消化道肿瘤诊断准确率提高了24%，肠癌术后复发预测准确率提高了5倍，使25%晚期食管癌患者获得长期存活。本项目建立的消化道肿瘤免疫靶向诊治新体系达到了国际领先水平。

（整理：《中华医学信息导报》编辑部）